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1、,姚晨姣,流行病学,是我国十大高发恶性肿瘤之一 我国白血病发病率为2.76/10万 男性略高于女性 在全国各年龄组恶性肿瘤死亡率中 ，白血病占第6位（男性）和第8位（女性） 在儿童和35岁以下成人中则居第1位,伴有重现性遗传学异常AML AML伴有 t(8;21)(q22;q22),(AML1/ETO) AML伴有骨髓异常嗜酸粒细胞，inv(16)(p13;q22)或 t(16;16) (p13;q22),(CBF/MYH11) APLAML伴有t(15;17)(q22;q12),(PML/RAR)及变异型 AML伴有11q23(MLL)异常 伴有多系病态造血AML 继发于MDS或MDS/MP
2、D 无先期MDS或MDS/MPD 治疗相关性AML和MDS 烷化剂相关型 拓扑异构酶抑制剂相关型(某些可为淋巴细胞型) 其他型,世界卫生组织（WHO）AML分类,世界卫生组织（WHO）AML分类,不另做分类的AML AML 微分化型 AML 无成熟型 AML 有成熟型 急性粒单核细胞白血病 急性原始单核细胞 / 急性单核细胞白血病 急性红白血病（红系 / 粒单核系和纯红系白血病） 急性巨核细胞白血病 急性嗜碱粒细胞白血病 急性全髓增殖症伴骨髓纤维化 髓系肉瘤,AML: WHO分类与FAB分类的区别,WHO分类：MICM分型 FAB分类：形态学分类 2. WHO分类：血或骨髓原始细胞20% FA
3、B分类：血或骨髓原始细胞30%,3.当患者被证实有克隆性重现性细胞遗传学异常t(8;21) (q22;q22)、inv(16) (p13;q22)或t(16;16) (p13;q22)以及t(15;17) (q22;q12)时，原始细胞20%,也应诊断为AML。,AML: WHO分类与FAB分类的区别,4. 将伴有多细胞系病态造血的AML及治疗相关性AML和MDS,划分为WHO-AML分类的一个独立亚型。,伴有重现性遗传学异常AML,约占AML的30% 伴t(8;21), inv(16)或t(16;16), t(15;17) 儿童、年轻成人多见； 常为原发(无MDS病史); 细胞形态学和遗传学
4、异常高度相关； 染色体核型：易位、倒位； 常有独特临床表现，治疗效果好。,伴有重现性遗传学异常AML,伴11q23(MLL)异常 细胞形态学和遗传学异常缺乏相关性； 多为原发，少数属治疗相关性(Topo 抑制剂)。,伴有多系病态造血AML,老年人多见； 分为： 有先期MDS或MDS/MPD; 无先期MDS或MDS/MPD; 诊断标准： a.治疗前血或骨髓原始细胞20%； b.髓细胞系中至少两系50%的细 胞呈现病态造血； 染色体核型：缺失、复杂核型； 治疗反应差。,治疗相关性AML和MDS,发病年龄偏高 烷化剂相关性接受致突变剂56年内发病，患者2/3为MDS(常为RCMD),1/3为有多系病
5、态造血的AML或RAEB, 细胞遗传学异常类似MDS(5、7号异常多见),预后很差。 Topo抑制剂相关性使用鬼臼毒素、阿霉素，潜伏期2-3年，通常无先期MDS阶段，细 胞遗传学有11q23异常、t(8;21)、inv(16)、t(15;17)等，预后与原发病者相似。,不另做分类的AML,不符合前述三种亚群中任一诊断标准的AML; 无法获得遗传学结果的AML。与FAB分类相同，急性红白血病和急性全髓增殖症伴骨髓纤维化例外,急性红白血病,红系/粒单核系白血病： a.较多见，约占 AML的56%； b.骨髓红系前体细胞50%,原粒或原单20%(NEC); c.红系细胞有明显的不成熟和病态造血； d
6、.“伴多系病态造血AML,急性红系/粒单核系白血病”。 纯红系白血病(FAB无此型) a.很少见； b.骨髓红系前体细胞80%,原粒或原单极少或缺如； c.红系形态极原始，甚至难以鉴分系别。,急性全髓增殖症伴骨髓纤维化(APMF),又称急性骨髓纤维化、急性骨髓硬化症、急性 骨髓增生异常症伴骨髓纤维化。 罕见，占AL1-2%,预后极差，诊断困难； 急性病程，明显全血细胞减少，无或有轻度 脾大，进展迅速； 粒、红、巨核三系增生，原始细胞显著增多， 常伴多系病态造血； 原巨和巨核细胞显著增多，伴骨髓纤维化； 应与急性巨核细胞白血病伴骨髓纤维化鉴别。,目前成人AML的治疗水平,成人AML的诱导缓解治疗
7、,蒽环类DNR、Ida为主)联合AraC 用法：DNR45mg/m2 3天 (Ida 1012mg/m2 3天) AraC 100200mg/m2 7天 50岁患者的一疗程CR率、CR期，IA 方案优于DA方案； 方案中还可加用VP16、6TG等。,方案 例数 CR率(%) OS(月) 文献 IA 60 80 19.5* Blood,1991 DA 60 58 13.5 IA 107 70 12.9* Blood,1992 DA 107 59 8.7* IA 105 71* 24.7 J Clin Oncol, DA 113 58 23.1 1992,DNR与Ida诱导治疗疗效的比较,老年AM
8、L的治疗：IDA和MTZ与DNR的疗效比较,IA方案疗效（与DA方案比较）,50岁患者 老年患者 CR率 更高 稍高(差异无显著性) 因耐药治疗失败 明显减少 明显减少 诱导期死亡率 稍增加 明显增加 DFS和OS率 提高 不提高,IA方案的肝损害较多见，骨髓抑制期更长,成人AML的诱导缓解治疗,蒽环类+HD AraC(13g/m2q12h46天),不提高CR率，有人认为可延长缓解生存，但尚有争议。 ALSG资料：HD和SDAraC，联合DNR和VP16 HD AraC：3g/m2/12h,d1、3、5、7 ; SDAraC：100mg/m2，d1-7 中位缓解期分别为45个月和12个月。 目
9、前HD、ID AraC并非诱导缓解的常规治疗，主要用于缓解后巩固治疗。,初治AML标准剂量和大剂量AraC治疗效果的比较,成人AML的缓解后巩固强化治疗,缓解后若不予巩固治疗，患者的中位CR期仅4月。 方法： 常用蒽环类+AraC； 其中包括HD、ID AraC(1-3g/m2/12h6-12 次)联合方案，至少1（1-4）疗 程； HD、ID AraC 的最佳用药剂量、天数、疗 程数，仍有不同意见。,AML常见染色体改变,ALL的染色体改变,ALL可具有特异性核型异常染色体，如6q-、14q+、t(4,11)、t(9,22)。,25的儿童T-ALL有t(11,14)(p13,q11)易位。7
10、号染色体长臂(7q32-36)为TCR基因所在位置，该部位的断裂仅见于T-ALL，而不发生于B-细胞系ALL。,约36儿童和17成人ALL存在t(9,22)(q34,q11)易位，,Cytogenetic Prognostic Groups of AML,SWOG标准 MRC标准 预后良好 t(15;17)-with any other abnormality inv(16)/t(16)/del(16q) -with any other abnormality t(8;21) without del(9q) or complex t(8;21) with any other abnormali
11、ty karyotype 预后中等 +8,-Y,+6,del(12p) abn 11q23 normal karyptype del(9q),del(7q) without other abn complex karyotype,3,5 abn All abn of unknown significance 预后不良 -5/del(5q),-7/del(7q) t(8;21) with del(9q) or complex karyotype inv(3q),abn 11q23,20q,21q,del(9q) t(6;9),t(9;22),abn 17p Complex karyotype(
12、3 abnormalities) complex karyotype(5abnormalities),成人AML诱导治疗CR率与细胞 遗传学改变的关系,成人AML的5年生存率与细胞 遗传学改变的关系,成人AML缓解后 治疗效果与细胞遗传学的关系 ECOG/SWOG研究资料5年生存率(%),不同细胞遗传学改变患者的缓解后治疗选择,AML 靶向基因进展,55的AML有细胞遗传学异常,45患者具有正常核型,预后指标 异常基因 治疗靶点,FLT3基因,Wt-FLT3：胸腺、肝、脾、淋巴结、胎盘、大、小脑、生殖腺 正常人骨髓中：仅CD34+干祖细胞表达 红细胞系及成熟T、B淋巴细胞和NK细胞中无表达,F
13、LT3基因,FLT3基因突变与预后,FLT3-ITD与预后,FLT3基因突变与预后,FLT3-ITD在儿童AML中阳性率为6一16，FLT3-ITD在成人AML阳性率为2035； 正常核型AML中阳性率为3050。,FLT3基因突变与预后,FLT3-TKD患者DFS、OS下降 但由于该突变阳性率较低 ，对预后的影响还有待进一步研究,FLT3基因突变靶向治疗,NPM1基因,发生率：成人AML： 24.9 35.2 在正常核型：40.9 61.7,是目前AML中发生率最高的一种分子学异常,NPM1基因,NPMl突变FLT3-ITD阴性的患者， allo-SCT不能改善预后,NPM1突变与预后,NP
14、MI突变是AML患者预后良好的因素,CEBPA基因,CEBPA基因的功能：促进粒细胞分化,CEBPA,下调cMYc,上调粒系特异基因,协同P2l、cDK2、cDK4、E2F,抑制细胞增殖 促进粒细胞分化,CEBPA基因,突变类型：N端的框外插入缺失 C端的框内插入缺失,总突变率: 13 19 M1、M2、M4多见，分别为14.5、6.4和4.0,CEBPA突变 CEBPA功能丧失 阻止粒细胞分化 白血病,CEBPA突变与预后,缺乏不良预后因子时，CEBPA突变者预后较好,CEBPA突变同AML患者化疗后CR率无关，但若同时有FLT3ITD者则预后不良。,C-KIT突变,C-KIT突变与预后,D
15、816突变与t(8；21)AMLl-ETO易位相关 D816突变的AMLl-ETO融合基因阳性AML DFS、OS缩短预后不佳,C-KIT突变与t(8；21)AML预后,C-KIT突变与inv(16) AML预后,inv(16)患者中，29.5有C-KIT突变,5年复发率： C-KIT突变 56% wt C-KIT 29%,CKIT突变和无突变患者的完全缓解率类似,MLL基因,伴MLL基因重排常提示预后不良,BAALC基因,BAALC基因与预后,BAALC基因与预后,BAALC基因与预后,伴FLT3一ITD，BAALC表达高低与病程无关,BAALC基因高表达FLT3-ITD、wt NPMI、 CEBPA基因突变、MLL-PTD相关,ERG基因,ERG过表达：正常核型、复杂核型、21号染色体 扩增的AML,ERG基因与预后,ERG过表达的影响与BAALC有关 ERG过表达、BAALC低表达O
