分子力学简介物理自然科学专业资料

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1、分子力学：基本原理及应用简介,邵强 药物发现与设计中心 中科院上海药物所 2015.09.09,1. 分子模拟简介,分子模拟法是用计算机以原子水平的分子模型来模拟分子的结构与行为，进而模拟分子体系的各种物理与化学性质。 分子模拟不但可以模拟分子的静态结构，也可以模拟分子的动态行为（分子链的构象、分子的吸附、分子的扩散以及相互作用）。,原子结构,模拟电子云,薛定谔方程,能量性质,化学键等信息,量子化学计算: 一般处理几个到几十个原子常见软件: GAUSSIAN, NWCHEM 密度泛函(DFT): 可以算到上百个原子 常见软件:VASP,量子力学模拟：ab initio,实际上，许多希望用分子模

2、拟方法解决的问题，对于量子力学方法来讲，体系过大而无法处理。 因为量子力学面对体系中的电子，即便是忽略一些电子的半经验方法仍然要处理大量的粒子，因而对大的体系难以实现。,分子力学方法,分子力学从本质上说是能量最小值方法，即在原子间相互作用势的作用下, 通过改变粒子分布的几何位型, 以能量最小为判据, 从而获得体系的最佳结构。,分子力学忽略电子的运动，只计算与原子核位置相关的体系能量。分子力学认为分子体系的势能函数是分子体系中原子位置的函数，将分子体系作为在势能棉上运动的力学体系来处理，求解的是经典力学方程，而不是量子力学的薛定谔方程。,分子力学可以求得分子的平衡结构和热力学性质，但不能得到分子

3、体系与电子结构相关的其他性质。,Karplus、Levitt、Warshel工作的突破意义在于设法让量子力学和分子力学结合在化学过程的建模之中，实现复杂化学系统的多尺度模拟。,量子力学/分子力学联用方法(QM/MM),分子动力学模拟,分子力学生成分子力场,蒙特卡洛模拟,分子对接,人类认识客观世界是通过实验方法与理 论方法来实现的。而计算机模拟被称为 是人类认识客观世界的第三种方法。,Super Computer,分子模拟的意义,实验方法研究生物体系的动态运动,X射线晶体分析（X-ray crystallography) 只能提供蛋白质的静态结构 时间分辨X射线方法（ Time-resolved

4、 X-ray) 对研究体系有很强的限制性 核磁共振（NMR） 目前只能应用于较小的体系 荧光共振能量转移技术（FRET）,分子模拟时间尺度,2. 分子力学简介,Born-Oppenheimer近似下对势能面的经验性拟合。 量子力学中的薛定谔方程 （非相对论和无时间依赖的情况下）：,分子力学（Molecular Mechanics） ，又叫力场方法（force field method），是基于经典力学方程的计算分子的平衡结构和能量的方法。,基本假设：,体系的哈密顿算符,与原子核（R）和电子（r）位置相关的波函数,基于Born-Oppenheimer近似，其物理模型可描述为：原子核的质量是电子质

5、量的103105倍，电子速度远远大于原子核的运动速度，每当核的分布形式发生微小变更，电子立刻调整其运动状态以适应新的核场。 这意味着，在任一确定的核分布形式下，电子都有相应的运动状态；同时核间的相对运动可视为所有电子运动的平均结果。所以电子的波函数只依赖于原子核的位置，而不是他们的动能。于是这个近似认为，电子的运动与原子核的运动可以分开处理，可以将上式分解为,电子运动的波函数,核运动的波函数,电子运动方程：,核运动方程：,方程中的能量Eel(势能面)仅仅是原子核坐标有关。相应的，方程所表示的为在核势能面E(R)上的核运动方程。 直接求解方程，采用的是从头算或者是半经验，这样的量化计算都是把电子

6、的波函数和能量处理成原子核坐标的函数。由于量子化学求解电子波函数和势能面耗时巨大，常常将势能面进行经验性的拟合，成为力场，由此构成分子力学的基础。 将方程用牛顿运动方程代替，势能面采用力场拟合，就构成了分子动力学的基础。,电子运动方程：,核运动方程：,分子力场是分子力学的核心。分子力学的基本理论就是一个分子力场由分子内相互作用和分子间相互作用两大部分构成，即力场的势能包括成键和非键相互作用，所有的势能的总和即为分子的构象能。,简单分子力场,分子力学的基本思想-1930, D. H. Andrews,在分子内部，化学键都有“自然”的键长值和键角值。分子要调整它的几何形状（构象），以使其键长值和键

7、角值尽可能接近自然值，同时也使非键作用处于最小的状态，给出原子核位置的最佳排布。,分子的经典力学模型 - 1946，T. L. Hill,T.L.Hill提出用van der Waals作用能和键长、键角的变形能来计算分子的能量，以优化分子的空间构型。,Hill指出：分子内部的空间作用是众所周知的：1）基团或原子之间靠近时则相互排斥； 2）为了减少这种作用，基团或原子就趋于相互离开，但是这将使键长伸长或键角发生弯曲，又引起了相应的能量升高。最后的构型将是这两种力折衷的结果，并且是能量最低的构型。,分子力学的发展,虽然分子力学的思想和方法在40年代就建立起来了，但是直到50年代以后，随着电子计算

8、机的发展，用分子力学来确定和理解分子的结构和性质的研究才越来越多。直到这时，才可以说分子力学已成为结构化学研究的重要方法之一。,近几年来，随着现代技术的发展和应用，特别是计算机技术的发展，分子力学方法已不仅能处理一般的中小分子，也不仅主要应用于有机化学领域，而且能处理大分子体系。在其他的一些领域，如生物化学、药物设计、配位化学中，都有了广泛的应用。,目前，分子力学是模拟蛋白质、核酸等生物大分子结构和性质以及配体-受体相互作用的常用方法。随着分子图形学的不断发展，分子力学已经广泛应用于分子模型设计。当今优秀的分子设计程序都将分子力学作为初始模型优化的主要方法，分子模型的构建也是分子力学为主，分子

9、力学方法是计算机辅助分子设计中常用的方法，特别是在有无设计中，已离不开分子力学计算和模拟方法。 应用分子力学方法，可以迅速得到分子的低能构象，通过构象分析可以获得合理的药效构象和药效基团。如已知受体的三维结构，可以用分析力学模拟药物与受体的相互作用。在分子的定量结构活性关系研究中，也需要用分子力学方法进行计算。,由于分子力学是经验的计算方法，不同的分子力学方法会采用不同的势能函数（Potential Energy Function，PEF）表达式，而且力场参数值也会不同。一般将分子的PEF分解成五部分：,键伸缩能,键弯曲能,二面角扭转能,范德华作用能,静电作用能,然后，将表达式中的能量使用不同

10、的经验公式代替，这些经验公式就是力场。 针对材料分子的力场主要有DREIDING, MM2，UFF，COMPASS力场等， 针对蛋白质和生物大分子的力场主要有AMBER，OPLA,VFF,CHARMM，GROMOSD力场等。,键伸缩能 Bond Stretching谐振子函数,键伸缩力常数,键长,平衡键长,莫斯函数（Morse Function）,TRIPOS, Cherm-X, CHARMM和AMBER采用谐振子函数形式 CVFF, DRIEDING和UFF既支持莫斯函数也支持谐振子模型 MM2和MMX用二阶泰勒展开的莫斯函数 MM3, CFF和MMFF94用三阶泰勒展开的莫斯函数,含非谐项

11、的函数： V = (k/2)( r-r0)21-k1 (r-r0)-k2”(r-r0)2-k3”(r-r0)3,键角弯折能 Angle Bending谐振子模型,键角弯折力常数,键角,平衡键角,谐振子模型在偏离平衡位置不大的情况下（10以内）可以取得很好的结果。 采用谐振子的力场包括：TRIPOS, CHEM-X, CHARMM, AMBER以及CVFF等,二面角扭转能 Torsion Rotation,为势垒高度（barrier height），定量描述了二面角旋转的难易程度； N 为多重度（multiplicity），指键从0到360旋转过程中能量极小点的个数； 为相因子（phase fa

12、ctor），指单键旋转通过能量极小值时二面角的数值。 为扭转角度（torsion angle）,大部分力场如AMBER, TRIPOS, CHEM-X, CHARMM, COSMIC, DREIDING和CVFF采用较简单的势函数形式 第二代力场如MM2, MM3, CFF及MMFF94采用傅里叶级数形式,由于二面角的扭转对总能量的贡献小于键长和键角的贡献，一般情况下二面角的改变要比键长和键角的变化自由得多。因此在一些处理大分子的力场中常保持键长、键角不变，只考虑二面角及其他的作用而优化整个分子的构象和能量。,交叉相互作用项 Crossing Terms 键伸缩-键伸缩相互作用 键伸缩-键角弯

13、折相互作用 键伸缩-二面角旋转相互作用 键角弯折-键角弯折相互作用 键角弯折-二面角旋转相互作用 应用 TRIPOS, CHEM-X, DREIDING, AMBER, UFF和COSMIC力场中没有相互作用项 MM2和MMFF94只支持键伸缩-键角弯折相互作用项 MM3力场支持键伸缩-键角弯折、键角弯折-键角弯折、键伸缩-二面角旋转相互作用项 CVFF和CFF91都支持,范德华相互作用能Lennard-Jones势函数,r为原子对间的距离； 为势阱深度，为势能参数，因原子的种类各异。 正的部分为排斥势，负的部分为吸引势 n取6，m取12时，叫做LJ 6-12势函数，用于AMBER, CVFF

14、, CHARMM, DREIDING, UFF以及TRIPOS等力场,静电相互作用 Electrostatic Contributions 点电荷法：通过经验规则或者量化计算确定每个原子上的部分电荷（partial charge），两个原子之间的静电作用用库仑公式来计算。 偶极矩法：根据某些规则计算出每个化学键的偶极矩，通过计算偶极-偶极相互作用来描述静电相互作用。,是分子间或分子内偶极-偶极相互作用的能量 和 是两个偶极的偶极矩 是两个偶极矩间的角度 和 是连接两个偶极向量间的夹角,两种方法在处理有机小分子体系的时候效率相似，但是当用来处理带电生物大分子体系时，偶极矩方法显得过于耗时。 MM

15、2, MM3和MMX用键偶极矩法计算静电相互作用 其它力场采用点电荷方法计算 点电荷方法的问题在于如何把电荷分配到原子上 量子化学计算法 电荷可以由多极矩、热力学性质、静电势拟合得来 经验规则法,点电荷法vs 偶极矩法,分子的力场形式-氢键,能量是相对的,由不同的方法计算得到的能量的绝对值是毫无意义的。只有当它与同体系的其他构象计算得到的能量相比较时才有意义。,比较不同程序计算得到的能量值,用同一种程序时，比较不同分子的能量值,无意义,无意义,力场参数化,分子力学势能函数是有一系列的可调参数组成的。对可调参数进行优化，使分子力学的计算值最符合分子的某些性质的实验数值，得到一套力场的优化参数，再

16、使用这套参数去预测相同原子类型的其他分子的结构和性质。 分子力学计算结果的精确性除了与力场势能函数表达式有关外，还与力场参数的数值密切相关。有效的力场势能函数和正确的力场函数可使分子力学计算达到很高的精度。一个好的力场不仅能重现已被研究过的实验观察结果，而且能有一定的广泛性，能用于解决未被实验测定过的分子的结构和性质。 对于不同的力场不仅力场参数不同，函数形式也可能不同。因此，在将一个力场中的参数应用于另一个力场时应十分小心。,实验数据拟合力场,参数化的过程要在大量的热力学、光谱学实验数据的基础上进行，有时也需要由量子化学计算的结果提供数据。 传统的 分子力学参数化方法是通过拟合实验数据（几何构型、构象能、生成热、光谱数据等）来优化参数。 - 键伸缩振动常数可直接由振动光谱获得。 - 平衡键长、平衡键角和角弯曲常数可由X射线衍射、中子衍射、电子衍射等方法测定。 - 扭转力常数来自于NMR谱带和弛豫时间。 - 构象能可从光谱和热化学数据得到。 - 非