遗传学：基因突变

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1、基 因 突 变,遗传物质的改变称突变(mutation)。 基因突变(gene mutation)：基因内部核苷酸 的改变，包括碱基对的置换、插入和缺失。,体细胞突变( somatic mutation ) ：发生在 体细胞中的突变，不能遗传给后代。 生殖细胞突变( germ cell mutation )：发生 在生殖细胞中的突变，能遗传给后代。,多向性 重复性 随机性 稀有性 可逆性 有害性,基因突变的一般特性,3.1 基因突变产生的原因 3.2 基因突变的类型 3.3 基因突变的命名 3.4 基因突变的结果 3.5 DNA损伤的修复 3.6 基因多态性,3.1 基因突变产生的原因,自发突

2、变（spontaneous mutation）：在自然条件下，未经人工处理而发生的突变。 诱发突变（induced mutation）：经人工处理而发生的突变。 诱变因素：物理因素、化学因素和生物因素。,一、物理因素,紫外线,紫外线的照射可使DNA中相邻的嘧啶类碱基结合成嘧啶二聚体，最常见的为胸腺嘧啶二聚体（TT）。,电离辐射,射线直接击中DNA链，DNA分子吸收能量后引起DNA链和染色体的断裂，片断发生重排，引起染色体结构畸变 。,二、化学因素,羟胺（hydroxylamine，HA）,可使胞嘧啶（C）的化学成分发生改变，而不能正常地与鸟嘌呤（G）配对，而改为与腺嘌呤（A）互补。经两次复制后

3、，C-G碱基对变换成T-A碱基对。,亚硝酸类化合物,可使碱基脱去氨基（-NH2）而产生结构改变，从而引起碱基错误配对。,碱基类似物,某些碱基类似物可以取代碱基而插入DNA分子引起突变 。,烷化剂类物质,具有高度诱变活性的烷化剂，可将烷基（CH3-、C2H5-等）引入多核苷酸链上的任何位置，被其烷基化的核苷酸将产生错误配对而引起突变。,芳香族化合物,吖啶类和焦宁类等扁平分子构型的芳香族化合物可以嵌入DNA的核苷酸序列中，导致碱基插入或丢失的移码突变。,三、生物因素,病毒：如风疹、麻疹、流感、疱疹等 真菌和细菌： 毒素或代谢产物，如黄曲霉素,3.2 基因突变的类型,静态突变（static muta

4、tion） 突变DNA能稳定地传递给子代，使子代保持突变DNA的稳定性 。可分为点突变和片段突变 。 动态突变（dynamic mutation） 串联重复序列（如三核苷酸重复序列）随着世代的传递而拷贝数逐代累加的突变方式。,点突变（point mutation）,点突变：DNA链中一个或一对碱基发生突变。它 包括碱基替换和移码突变（碱基对的插入或缺失）。 碱基替换（base substitution）：DNA分子中一个 碱基或碱基对的互换，包括转换（transition）和 颠换（transversion）。,转换,颠换,移码突变（frame-shift mutation）：基因组DNA链

5、中插入或缺失1个碱基对，从而使自插入或 缺失的 那一点以下的三联体密码的组合发生改变，进而使 其编码的氨基酸种类和序列发生变化。,片段突变,片段突变是DNA链中某些小片段的碱基序列发生缺失、重复或重排。,脆性X综合症患者： 智能低下，皮肤松弛，关节过度伸展，长脸。,例：脆性X综合症,3.3 基因突变的命名,根据发生基因突变的分子不同，分别用不同的符号表示： “c.”： cDNA序列的变异 “g.”： 核基因组DNA的变异 “m.”：线粒体DNA序列的变异 “r.”： RNA序列的变异 “p.”： 蛋白质氨基酸序列的变异,根据突变类型的不同，分别用不同的符号表示： “”： 碱基替换 “del”：

6、 缺失突变 “dup”：重复突变 “ins”： 插入突变 “inv”： 倒位突变,表 基因结构中的核苷酸序列及所对应的cDNA核苷酸序列和蛋白质氨基酸序列,碱基替换的命名,通式：g.（或其它符号）数字 XY 例： g. 241T C 某核基因序列241位到突变（5侧翼序列）； g. 289G A 某核基因序列289位G到A突变（5非编码区） = c. -12G A 起始密码子上游第12个碱基G到A突变； g. 303G C 某核基因序列303位G到C突变（外显子区） = c. 3G C 编码序列cDNA第3位G到C突变 = r. 3G C mRNA序列第3位G到C突变 = p. Met 1 I

7、le 蛋白质氨基酸序列第1位甲硫氨酸到异亮氨酸突变；,注：X、Y表示碱基。,g. 490T G 某核基因序列490位到G突变（内含子区） = c. 88+2T G 编码序列cDNA第88位后内含子第2个碱基到G突变； g. 688G T 某核基因序列688位G到T突变（内含子区） = c. 89-1G T 编码序列cDNA第89位前内含子最后1个碱基G到T突变； g. 1700T A 某核基因序列1700位到A突变（3非翻译区） = c.*70T A 终止密码下游第70个碱基到A突变。,缺失突变的命名,通式：g.（或其它符号）数字（_数字）del（碱基符号或数字） 例： g. 413del（或

8、g. 413delG）某核基因序列第413位碱基（G）缺失 = c. 13del（或c. 13delG ） cDNA序列第13位碱基（G）缺失； g. 692_694del （或g. 692_694delGAC或g. 692_694del3） = c. 92_94del（或c. 92_94delGAC）； g. 720_771del （或g. 720_771del52） = c. 120_123+48del （或g. c. 120_123+48del52）。 注：del表示缺失，del后的序列表示缺失序列，del后的数字表示缺失的 碱基数，下划线_表示缺失的范围；其它符号、数字代表的序列号同前

9、。,重复突变的命名,通式：g.（或其它符号）数字（_数字）dup（碱基符号或数字） 例： g. 413dup（或g. 413dupG）某核基因序列第413位碱基（G）重复 = c. 13dup（或c.13dupG ） cDNA序列第13位碱基（G）重复； g. 692_694dup （或g. 692_694dupGAC或g. 692_694dup3） = c. 92_94dup（或c. 92_94dupGAC）； g. 720_771dup （或g. 720_771dup52） = c. 120_123+48dup （或g. c. 120_123+48dup52）。 注：dup表示重复，其它符

10、号、数字的表示方法同缺失突变。,插入突变的命名,通式：g.（或其它符号）数字_数字ins碱基序列（或数字） 例： g. 451_452insT 某核基因序列第451-452位之间插入碱基T = c. 51_52insT cDNA序列第51-52位之间插入T； g. 451_452insGAGA = c.51_52insGAGA g. 777_778ins345(GenBank AB012345.2) 某核基因序列第777-778位之间插入345个核苷酸片段 注：ins表示插入，其它符号、数字的表示方法同前。,倒位突变的命名,通式：g.（或其它符号）数字_数字inv （碱基序列或数字） 例： g

11、. 1077_1080inv（ 或g. 1077_1080inv4或g. 1077_1080invCTAG ） 某核基因序列第1077-1080位之间4个碱基序列CTAG发生倒位 注：inv表示倒位，其它符号、数字的表示方法同前。,3.4 基因突变的结果,基因突变发生在编码区与非编码区产生的遗传学 效应是不同的。 基因突变发生在编码区产生的遗传学效应： 同义突变、错义突变、无义突变、终止密码突变。 移码突变、片段突变、动态突变的后果。,同义突变（same sense mutation）,碱基被替换之后，产生了新的密码子，但新旧密码子同义，所编码的氨基酸种类保持不变，因此同义突变并不产生突变效应

12、 。,错义突变（missense mutation）,碱基替换使编码某种氨基酸的密码子变成编码另一种氨基酸的密码子，从而使多肽链的氨基酸种类和序列发生改变。错义突变产生异常的蛋白质和酶。,错义突变引发疾病镰刀状红细胞贫血,无义突变（nonsense mutation）,碱基替换使编码氨基酸的密码子变成终止密码子UAA、UAG或UGA，产生不完全的肽链，丧失生物学活性。,终止密码突变（terminator codon mutation）,DNA分子中的某一个终止密码突变为编码氨基酸的密码，从而使多肽链的合成至此仍继续下去，直至下一个终止密码为止，形成超长无活性的异常多肽链。,移码突变的后果：移码

13、突变会造成突变点后的密 码子都发生改变，氨基酸序列发生较大改变，后 果一般较为严重。 片段突变的后果：缺失突变，如果缺失的碱基对数 是3的倍数，则缺失数个氨基酸，如果缺失的不是 3的倍数，除此之外还导致移码突变。重复突变与 缺失突变相反。,3.5 DNA损伤的修复,光复活修复 切除修复 重组修复 SOS修复,DNA损伤的修复类型和机制,光复活修复（photoreactivation repair）,细胞内存在着一种光复活酶。在可见光的照射下，光复活酶被激活，从而能识别嘧啶二聚体并与之结合，形成酶-DNA复合物，然后利用可见光提供的能量，解开二聚体，此后光复活酶从复合物中释放出来，完成修复过程，

14、这一过程称为光复活修复。,光复活修复的过程,切除修复（excision repair）,切除修复又称暗修复（dark repair）。光在这种修复过程中不起任何作用。切除修复发生在复制之前，需要其它酶的参与。,核酸内切酶先在嘧啶二聚体附近切开DNA单链； 以另一条正常链为模板，按碱基互补原则补齐（核酸聚合酶）； 核酸外切酶切去含嘧啶二聚体的片段； 连接酶将断口与新合成的DNA片段连接起来。,切除修复的过程,重组修复（recombination repair）,通过对DNA的复制和同源链的重组完成对损伤部位的修复，又称复制后修复。损伤不能得到根本消除，但多次复制后，降低损伤比例。,1. 复制：以

15、损伤单链为 模板复制，越过损伤 部位，对应位点留下 缺口 ； 2. 重组：缺口子链与完 整母链重组，缺口转 移到母链上； 3. 再合成：母链上的缺 口由DNA聚合酶和连 接酶补齐连接。,重组修复的过程,SOS修复（SOS repair）,DNA受到严重损伤、细胞处于危急状态时所诱导的一种DNA修复方式。,例：着色性干皮病,症状： 对光敏感，皮肤、眼、舌易受损； 皮肤上皮鳞状细胞癌或基底细胞皮肤癌； 伴性发育不良、生长迟缓、神经系统异常而学习能力差。,病因： UV嘧啶二聚体； 切除修复系统缺陷（解旋酶、核酸内切酶等基因突变）。,修复缺陷引起的疾病,3.6 基因多态性,基因多态性概念,基因多态性是

16、指一个生物群体中同时存在两种或两种以上基因变异型或等位基因，又称遗传多态性。突变是基因多态性产生的根本原因。,基因多态性的类型,限制性片段长度多态性（restriction fragment length polymorphism，RFLP） 短串联重复序列多态性（short tandem repeat polymorphism， STRPs） 可变数目串联重复多态性（variable tandem repeats，VNTRs） DNA拷贝数多态性（copy number polymorphism，CNPs） 单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms，SNPs）,The End,