注册程序与材料编写要求

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1、体外诊断产品注册分析,有关说明,国家局暨国家食品药品监督管理局（SFDA）的简称 省局暨省食品药品监督管理局的简称 中检所暨中国药品生物制品药品检定所(NICPBP)的简称 药检所暨省药品检验所的简称 药审中心暨国家食品药品监督管理局药品审评中心(CDE)的简称,药品注册管理办法,2005年2月28日正式颁布 2005年5月1日正式实施 管理办法共十六章，二百一十一条，近25000字。,药品注册分类,按注册分类： 新药申请 已有国家标准的药品申请 进口药品的申请 补充申请 按药品分类：,新药研究及注册一般程序,临床前研究 药检所检验 临床研究 向省局申请药品注册 报国家局受理 中检所复核 药审

2、中心审评 国家局审核发证,药品注册资料准备,电子软盘一份（包括注册申请表及综述资料） 注册申请表四份 完整申报资料一套,省局受理及形式审查（30天）,提交原始记录 a. 批生产记录 b. 批检验记录 新药开具药品注册检验通知单,药检所检验（30天）,药品注册检验通知单 质量研究资料、质量标准、自检报告 样品抽样单 开具检验用转账支票，交费,省局审批（5天）,交纳初审费 领取： a药品注册申请表 b省局审查意见表 c现场考核报告表 d省局受理通知书（新药无）,国家局受理（5天）,提交资料三套（两套原件，一套复印件） 资料顺序： a药品注册表 b省局审查意见表 c现场考核报告表 d省局受理通知书（

3、新药无） f申报资料目录 g按项目编号排列的完整申报资料 交纳复审费 领取受理通知单（限新药）,中检所复核（30天）,如国家局认为有必要，可以提请中检所对注册品种及质量标准进行复核,药品审评中心评审（120天）,交纳评审费 跟踪药品审评进度 按评审要求补充材料（如有补充通知应在4个月内一次性补齐） 根据需要安排专人答辩,国家局审批（20天）,颁发新药证书（研究单位） 颁发批准文号（生产单位）,体外诊断试剂产品注册 （以HPV产品注册为例说明）,注册分类 注册依据 注册资料 资料规范与撰写要求 有关问题,注册分类,二二年九月十七日 国家发布的关于体外诊断试剂实施分类管理的公告（国药监办20023

4、24号） 明确了体外诊断试剂的分类原则。 体外生物诊断试剂按药品进行管理 体外化学及生化诊断试剂等其他类别的诊断试剂均按医疗器械进行管理,按药品进行管理的 体外生物诊断试剂包括,血型、组织配型类试剂； 微生物抗原、抗体及核酸检测类试剂； 肿瘤标志物类试剂； 免疫组化与人体组织细胞类试剂； 人类基因检测类试剂； 生物芯片类； 变态反应诊断类试剂。,按医疗器械管理的 体外试剂包括,临床基础检验类试剂； 临床化学类试剂； 血气、电解质测定类试剂； 维生素测定类试剂； 细胞组织化学染色剂类； 自身免疫诊断类试剂； 微生物学检验类试剂。,注册依据,国家局药品注册司和医疗器械司于2002年和2003年分别

5、出台了体外诊断试剂注册管理办法（征求意见稿）和医疗器械体外诊断试剂注册管理办法（征求意见稿）。 目前这两个办法仍然没有颁布实施。,注册依据,现阶段体外诊断试剂的注册工作步骤依据新颁布的药品注册管理办法。 但注册资料的要求仍然按照一九九九年颁布的新生物制品审批办法附件11-用于检测病原体的体外核酸扩增(PCR)诊断试剂盒申报资料项目及要求来执行。 审评费用按原二类新生物制品新药申请来收取。包括人体观察审批费初审600元个品种、复审900元个品种，申请生产审批费初审3300元个品种、复审12000元个品种；,注册程序,体外诊断试剂的注册程序虽然总体上要执行新颁布的药品注册管理办法的规定，但仍有两点

6、不同之处。 一是产品检验直接由中检所进行抽检，不需要通过药检所。 二是药物临床研究不需要国家局的审批，可自行按GCP要求组织实施。,注册资料,1.新生物制品证书/生产申请表。 2.研究工作总结。 3.新体外诊断用品的名称，选题目的和依据，国内外有关的研究现状及生产使用情况综述及主要参考文献资料，专利检索资料。 4.产品的研制报告 5.连续生产三批产品的原始制造检定记录复印件，及中国药品生物制品检定所对这三批产品进行检定的报告书。 6.稳定性试验资料 7.临床使用考核资料 8.制造检定规程草案 9.使用说明书 10.包装材料及各组份标签实物或样稿。,注册资料 规范与撰写要求,新生物制品证书/生产

7、申请表,原来的新生物制品证书/生产申请表已经不用，目前国家所有的药品注册统一采用国家局制作的药品注册申请表填报软件填写，药品注册申请表共有三页。,研究工作总结,包括研究结果的全面总结，产品安全、有效、质量可控等方面的综合评价。 对从立题一直到产品研究成型的全过程进行简要回顾。,产品名称 ,选题目的和依据 ,国内外有关的研究现状及生产使用情况综述及主要参考文献资料 ,专利检索资料。,诊断试剂命名是以检测的被测物质名称，加上相应的检测方法或者原理，辅以诊断或者检测的字样，再加上试剂或者试剂盒的方式组成。 被测物+方法+诊断（检测）+试剂（盒） 如被测物组分较多，可以按照类别或者其他替代名称命名。

8、专利检索及科技查新报告 申请人还应当提交对他人的专利不构成侵权的保证书，并承诺对可能的侵权后果负责。,产品的研制报告,原材料研究资料 包括主要原材料（如抗原、抗体、引物、探针、企业参考品、标准品等）的选择、来源、制备过程、质量分析和建立质量标准的研究资料。如果主要原材料从其他单位购买，需提供购买合同、供货方提供的质量标准和质量检定报告，以及申办人对该原材料的质量检定试验资料。 特别是标准品或参考品（若有）的研究资料 包括活性测定用和理化分析用：对于已有国际或国家标准品（参考品）的制品，只需说明其来源，对于创新性制品，需自己制备及全面检定，并提供有关详细资料。包括原材料的选择、制备方法、标定方法

9、、标定结果、定值准确性、稳定性、分装与包装条件等。,产品的研制报告,生产工艺研究资料 包括生产工艺研究及反应体系的建立，如样本类型、样本用量、试剂用量、反应条件（如温度等）、校准方法（如果需要）、质控方法等确定的研究资料。临界值（参考值及参考范围）的研究确定资料。 质控标准建立 包括检定项目、指标、方法、判定结果的确定依据 质量研究暨成品性能评价资料 （检测范围、检测准确性、检测特异性、检测灵敏度、精密度、干扰因素等），与国内外同类产品的比较等试验资料。要详细说明使用的检测方法和结果。,连续生产三批产品的原始制造检定记录复印件，及中国药品生物制品检定所对这三批产品进行检定的报告书。,生物芯片申

10、报注册时，应连续生产3批，其生产批量应当不低于 3千人份/批 。 中检所抽样量一般为企业自身检定量的3倍。（一份做检定，一份做复核，一份做留样） 此项资料应原始、完整、真实、规范，包括生产全记录及全部原液、半成品和成品的检定记录。 生产记录应尽可能表格化 检定记录包括检定日期、样品批号、数量、检定方法、检定材料、原始结果和结论等，如结果包括胶片或膜，应附照片。,稳定性试验资料,稳定性试验资料:至少 3 批产品在储存温度条件下保存至效期后两个月的试验资料 ,及加速试验（如 37 保存）的试验资料。 包括： 1）观察指标，检测项目应按成品检定标准进行 2）保存条件，通常考虑保存温度和时间，有些品种

11、还要考虑光照、湿度等特殊条件； 3）试验结果，需提供具体的试验数据； 4）分析结果，得出结论。,临床使用考核资料,国家尚没有出台相关法规进行规范 临床试验的目的必须明确： 证明产品的适用范围 证明该范围的灵敏度(敏感性) 证明产品的特异性,临床数据资料归纳,表 1 评价产品试验真实性的资料归纳 试 验 有病(真阳性) 无病(真阴性) 合 计 阳 性 A B A + B 阴 性 C D C + D 总 数 A + C B + D A + B + C + D 灵敏度(真阳性率) = A/ (A + C) 100 % 特异度(真阴性率) = D/ (B + D) 100 % 假阳性率 =B/ (B

12、+ D) 100 % 假阴性率 = C/ (A + C) 100 %,临床考核要求,选择 3 家以上省级医疗卫生单位（临床试验基地或者经国家药品监督管理局确认 ）用统一的方案进行考核 ,提供一份总的临床考核总结报告及各单位的分报告 ,附临床考核原始数据。病例数一般不少于 1 000 例。阳性病例 不少于1/3。 临床分报告应盖单位公章，而非科室行政章 。 提供双方临床研究的协议。 临床所用的产品应提供该批产品的制造检定原始记录，并且检定合格。,临床考核总结报告应包括,引言：应详细说明本临床考核的目的。注明临床试验考核单位名称，及与考核目的有关的考核单位情况简介。 临床考核的管理：对试验进行管理

13、的情况进行描述，如参加检验人员的培训，监查/稽查情况，实验室质量控制情况，统计/数据管理情况，研究中发生的问题及其处理措施等。 研究对象的选择：临床样本的入选依据，组成情况、来源等。同类产品试剂的名称、厂家、批号、有效期、说明书等。,临床考核总结报告应包括,临床考核过程： 1）样本采集：包括标本类型，采集方法，保存条件和保存时间等。 2）试验结果及分析：对产品的灵敏度、特异性、与同类产品比较、潜在干扰因素的影响等做出统计学分析 3）列表总结：评价试剂的特异性和非特异性，对于系列跟踪标本的检测结果和不同类型标本的平行检测结果要分别单独列出，并汇总分析。 临床考核结论：对临床考核结果的总结评价。,

14、制造检定规程草案,制造检定规程是国家为保证体外诊断试剂质量所制定的质量标准、检验方法以及生产工艺等的技术要求。它是国家药品监督管理局批准给申请人特定体外诊断试剂的制造检定规程。 产品制造检定规程首先是由申报单位自行拟订，再由药审中心根据研发单位提供的信息对其进行修定，返回企业进行确认并制作成规范格式的文件,最终完成。,制造检定规程草案,企业应参照2000版中国生物制品规程的框架，根据该产品研究工作的结论撰写规程的具体内容，既制造检定规程中所有的具体技术指标都应该来源于研究工作的结论，而不能简单的将国家标准设定的项目及指标作为该产品的半成品和成品检定项目及指标。,制造检定规程草案,制造检定规程的

15、具体内容来源于诊断试剂研究工作的结论， 即根据研究报告中主要原材料研究的结论，撰写规程中有关“原料和铺料”方面的内容。 根据生产工艺研究的结论，撰写规程中有关制造程序方面的内容。 根据产品质量研究的结论，撰写规程中有关半成品和成品检定的项目和指标。 根据产品稳定性试验研究的结论，撰写规程中有关保存及有效期方面的内容。,制造检定规程基本格式,定义、组成及用途。 制造：包括基本要求、专用原材料和制造程序。 半成品检定。 成品检定。 保存及有效期。,制造检定规程草案,检定方法无国家标准的，可附页说明。 另外附起草说明和参考文献。对检定规程中的检定项目、方法及判定标准等重点阐述起草依据。 产品批号及各

16、组份亚批号的分批规定。如果同批号试剂，不同批号的各种组份或质控品不能替换，则既要注明产品批号，也要注明产品中各种组份或质控品的批号。,使用说明书,使用说明书是使操作者得出正确结果的基础 , 它和制造检定规程都是在技术审评通过时 ,国家局批准的重要文件。 原理、用途、特点 试剂盒的组成和配制 样本采集和处理，包括 标本类型、采集器具，正确的采集方法； 病人准备要求和标本采集要求； 规范的标本运输条件； 标本的贮存条件和稳定期； 检测步骤 结果判断方法 产品性能指标 试剂盒保存条件和效期 注意事项 生产单位情况,使用说明书,说明书必须使用中文规范文字， 另附说明书各项内容的起草说明及相关文献（包括同品种的说明书原文及译文）。 保存条件：注明产品的贮藏条件如：2-10、防止冷冻等,若有其他影响稳