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1、儿童急性淋巴白血病诊疗建议,珠海市人民医院 刘改英,临床症状,发热、倦怠、乏力 骨、关节疼痛 贫血症：皮肤黏膜苍白 出血症状：皮肤出血点、瘀斑、鼻衄 感染(细菌、病毒、真菌、原虫等),临床体征,肝脾肿大 淋巴结肿大 腮腺肿大 睾丸肿大 皮肤软组织浸润征,血象改变,血红蛋白及红细胞计数大多降低 血小板减少 多数白细胞计数增高但也可正常或减低，淋巴细胞比例增高，分类可发现数量不等的原始、幼稚淋巴细胞,中枢神经系统白血病（CNSL）,符合以下任何一项，引起的并排除其他原因： 在诊断时或治疗过程中以及停药后脑脊液中白细胞计数=5*106/L，并在脑脊液离心制片中存在形态学明确的白血病细胞 有颅神经麻痹
2、症状 有影像学检查（CT/MRI）显示脑或脑膜病变、脊膜病变,睾丸白血病（TL）,睾丸单侧或双侧无痛性肿大，质地变硬或呈结节状，缺乏弹性感，透光试验阴性，超声波检查可发现睾丸呈非均质性浸润灶，楔形活组织检查可见白血病细胞浸润。,ALL分型-MICM,细胞形态学分型：骨髓形态学改变 涂片：有核细胞大多呈明显增生或极度增生，少数呈增生低下，均以淋巴细胞增生为主，原始+幼稚淋巴细胞=25%诊断为ALL FAB分型：L1、L2、L3,ALL组织化学特征,过氧化酶染色和苏丹黑染色阴性 糖原染色（+-）（+） 酸性磷酸酶染色（-）（+-），T细胞胞质呈块状或颗粒状弱阳性，其他亚型为阴性 非特异性酯酶染色阴
3、性,免疫分型 ALL分前体B-ALL和前体T-ALL,前体T-ALL: TdT、CD34、cytCD3、CD7（+） CD1a、CD2、CD4、CD5、CD8不同程度表达 前体B-ALL: TdT、CD34、HLA-DR、CD19、cytCD79a（+） 多数CD10阳性 CD22、CD24、CD20不同程度表达 成熟B-ALL： 单一轻链的膜IgM和CD19、CD20、CD22及CD10、BCL6（+）、TdT和CD34（-）,免疫学检查,细胞遗传学分型,染色体数量改变:高超二倍体(2n50) 低二倍体(2n45) 染色体结构改变: t(12;21)（p13;q22）/TEL-AML1（ET
4、V6-RUNX1）、t(1;19) （q23;p13）/E2A-PBX1（TCF3-PBX1）、t(9;22) （q34;p11.2）/BCR-ABL1、 MLL基因重排,细胞遗传学检查,早期治疗反应评估,第8天泼尼松试验反应 第15天和第33天骨髓缓解状态 治疗早期的微小残留病（MRD）水平,重新评估危险度，调整治疗强度,低危 诱导缓解治疗第15BM原始及幼稚淋巴细胞=25% 诱导缓解治疗末（第33天）MRD=1*104，且=25% 诱导缓解治疗d33BM未获得完全缓解（原始及幼稚淋巴细胞5%） 诱导缓解治疗末（d33）MRD =1*102，或巩固治疗开始前（第12周 ） MRD =1*10
5、3 高危,ALL预后确切相关的危险因素,年龄=10岁 外周血WBC50*109/L 已发生CNSL或TL T系ALL 染色体数目=25% 诱导缓解治疗结束（d33）BM未获得完全缓解（原始及幼稚淋巴细胞5%） MRD水平：诱导缓解治疗结束（d33）MRD =1*104，或巩固治疗开始前（第12周 ） MRD =1*103的患者预后差,危险度分型,LR：不具备上述任何一项危险因素者 IR： 年龄=10岁 外周血WBC50*109/L 已发生CNSL或TL T系ALL t(1;19) （q23;p13）/E2A-PBX1阳性 初诊危险度为LR，在诱导缓解治疗第15BM原始及幼稚淋巴细胞=25% 诱
6、导缓解治疗结束（d33）MRD =1*104，且 1*102,危险度分型,HR t(9;22) （q34;p11.2）/BCR-ABL1阳性 t(4;11) （q21;q23）/MLL-AF4或其他MLL基因重排 泼尼松反应不良 初诊危险度为IR经诱导缓解治疗第15BM原始及幼稚淋巴细胞=25% 诱导缓解治疗结束（d33）BM未获得完全缓解（原始及幼稚淋巴细胞5%） MRD水平：诱导缓解治疗结束（d33）MRD =1*102，或巩固治疗开始前（第12周 ） MRD =1*103,年龄因素,t(4;11),AF4MLL融合基因 1岁70%-75% 青少年约占5-9% t（9；22）BCR-ABL
7、融合基因 青少年和成人ALL达25-30% 儿童约占4-5% 高二倍体染色体（多于50条/细胞）和t（12；21），ETV6-CBFA2融合基因 通常发生在2-9岁的儿童,诊断时白细胞计数,100109/L 高危 （25）50100 109/L 中危 （25）50 109/L 低危,细胞遗传学异常,预后不良 t(4;11)(q21;q23)MLL-AF4 t(9;22)(q34;q11)BCR-ABL 预后较好 t(12;21)(p12-13;q22),ETV6-CBFA2 多二倍体（染色体50条）,治 疗,小儿白血病是可治之症,50年代前急性白血病仅活数月 70年代单剂化疗药使小儿ALL存活
8、率为20%，80年代我国采用多药联合及颅脑预防性照射ALL存活率达50% 近30年随着诊断技术（特别是染色体、分子生物学技术）提高能准确分型及预后判断，化疗方案不断改进，骨髓移植的开展，近来小儿ALL5年EFS达70%-80%,治疗目标治愈 治疗原则 多药联合 早期连续强烈化疗 规则的维持治疗和定期强化 髓外白血病防治,化疗的现代概念,诱导治疗（remission induction therapy） 缓解后治疗(post remission therapy) 巩固治疗(consolidation therapy) 维持治疗(maintenance therapy) 强化治疗( intensi
9、fication therapy) 早期强化治疗(early therapy) 晚期强化治疗,ALL的治疗,（）诱导缓解治疗：白血病的治疗关键在于早期阶段。主张在治疗早期采用强烈、大剂量、联合方案，在短期内达到，最大程度地杀灭白血病细胞，减少微量残留白血病细胞数量，防止耐药形成。(VDLP、VCLP、VDCP) （）巩固治疗 ：经诱导缓解达到CR后，继续治疗个疗程，(CAM) （）庇护所预防：约50%的患儿在三年内可发生CNSL；约10-15%的男孩发生睾丸白血病，复发的重要原因，单纯药物鞘注，颅脑放疗加鞘注，大剂量、放疗及鞘注并用，颅脑放疗影响儿童的神经系统发育、智力、生长及性腺发育。 （）
10、维持治疗与加强治疗 ：诱导缓解后，体内约有108-1010的微量残留白血病细胞,需要继续维持治疗(十X）,缓解标准,（）完全缓解（ complete remission CR）临床无贫血出血、感染及白血病细胞浸润表现；血象血红蛋白90g/L，白细胞正常或减低，分类无幼稚细胞，血小板100109/L；骨髓象原始细胞加早幼阶段细胞（或幼稚细胞）5%，红细胞系统及巨核细胞系统正常。 （）部分缓解(PR) 临床、血象及骨髓象项中有或项未达到完全缓解标准，骨髓象中原始细胞加早幼细胞20%。 （）未缓解(NR) 临床、血象及骨髓象三项均未达到完全缓解标准，骨髓象中原始细胞加早幼细胞20%，其中包括无效者。
11、,复发的治疗,骨髓复发：骨髓复发的预后与复发的时间有关。持续完全缓解（Continued Complete Remission CCR）年以上者；尤其停药后复发者预后较好，约80%以上CR2，约40可长期存活。治疗18个月以内复发，则预后不良。由于对多种药物已经产生耐药（Multiple Drug Resistance MDR），CR2少，既使获得缓解，很快复发。 应用二线化疗药物26与Ara-C，BMT 中枢神经系统复发,CNSL的治疗,联合鞘注：即MTX、Ara-c、DXM三联鞘注，第一周qod，第二周q2d，直至CSF正常两次后，改为每1、2、3、6周各次，此后每q6-8w，直至停止化疗
12、。 放疗：对反复发生CNSL者，经鞘注CSF正常后进行颅脑放疗18-26，周内完成，第周开始脊髓放疗10-18。 脑室内化疗：利用Ommaya贮存器植入颅内，直接将药物注入侧脑室，使药物均匀分布于整个蛛网膜下腔，并可减少反复腰椎穿刺。但有一定危险性，导管位置不易固定，有合并感染的危险等。,造血干细胞移植(HSCT),供体 异基因HSCT(Allo-HSCT) 同基因HSCT(Syn-HSCT) 自体HSCT(Auto-HSCT) 来源 骨髓移植(BMT) 外周血干细胞移植(PBSCT) 脐血干细胞移植 (CBSCT),骨髓移植（ALL）,ALL联合化疗对儿童ALL效果较好，故先不采用BMT治疗。但对于部分高危、复发和难治的病例，BMT才是最有效的治疗手段。,
