《14生物利用度幻灯片》由会员分享，可在线阅读，更多相关《14生物利用度幻灯片（34页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、第十七章 生物利用度与生物等效性,本章要求掌握生物利用度的概念、实验设计和结果处理方法。掌握生物等效性的概念及其评价的统计分析方法。,第一节 生物利用度,一、概念（Bioavailability) 1.定义：制剂中的药物被吸收进入血液循环的速度和程度。2.内容： 生物利用度的速度： ka, tm生物利用度的程度：AUC,3. 相对生物利用度：,4. 绝对生物利用度:,5. 评价制剂生物利用度的三个参数：,tmax, Cmax, AUC,6. 生物利用度的研究范围,新药的研制和开发 预防或治疗严重疾病的药物 治疗指数小的药物,二、生物利用度的研究方法,（一）血药浓度法,XTXR,ClT=ClR
2、, XT=XR,（二）尿药数据法,（Cls)T=（Cls)R , （Clr)T=（Clr)RXT = XR,（三） 药理效应法,以急性药理作用（如瞳孔放大、心率、血压）作为药物生物利用度测定的指标。测定步骤： a. 测定剂量-效应曲线 b. 给予试验制剂与参比制剂 测定一系列 时间的药理效应 生物相药物量 生物相药物量时间曲线 估算F。,三、生物利用度的实验设计,1. 受试者选择 性别、年龄(1940岁)、体重、健康状况 受试人数：18 24人 签订知情同意书 试验前两周起停用任何药物，试验期间禁烟酒和含咖啡因的饮料。,2. 标准参比制剂,绝对生物利用度测定：静脉注射制剂 相对生物利用度测定：
3、疗效确切、被药政部门认可的同类制剂或相关剂型的上市产品3.受试制剂经安全性、质量和稳定性研究的中试放大产品,4. 给药剂量,一般与临床用药剂量一致。（X0)R = (X0)T 可适当增大， 但不能超过临床最大用药剂量。 （X0)R (X0)T时，须作剂量校正。,5. 生物样本中药物浓度分析方法,特异性 线性范围 准确性：回收率 （85%110%） 精密度：日内、日间， RSD15% 灵敏度 ：最低检测限 （S:N=3 :1） 定量检测限：35 t1/2时C ；1/10 1/20 Cmax 样品稳定性: 贮存条件、时间,6. 实验方案,双周期的交叉试验设计,33拉丁方试验设计,实验过程,空腹给药
4、，饮水200ml，4小时后统一进标准餐。 样本采集 ：1115 个点血药浓度法 - 取样至35个t1/2 ；或 101/20的Cmax；尿药浓度法- 收集7个t1/2以上的样本,7. 试验数据处理,药动学参数计算AUC ，Cmax, Tmax, t1/2生物利用度计算（F）分别计算每个受试者的生物利用度，计算平均值与标准差。,8. 多剂量试验,达稳态后，在一个给药间隔内多次采 集样品，测定血浓，计算AUC0 ， 计算F。,四、影响生物利用度测定的因素,剂型因素 生物因素 环境因素,五、缓控释制剂的生物利用度研究,1. 单剂量试验 目的：考察体内药物释放行为；评价吸收速率与吸收程度；体内外相关性
5、研究试验设计：同普通制剂,2. 高脂影响试验,目的：考察与评价食物对生物利用度的影响 试验设计：三处理、三周期、三顺序的交叉实验三组： 食用高脂饮食后服受试制剂食用高脂饮食后服参比制剂空腹服用受试制剂,3. 多剂量稳态研究,目的：考察多剂量给药，受试制剂药物吸收速率、吸收程度。考察受试制剂与参比制剂血药浓度波动情况。 试验设计：二处理、二周期、二顺序的交叉试验,取样点设计测定连续三天的谷浓度Cssmin ；达稳态后， 在最后一次剂量间隔内采取足够血样点 ，测定血药浓度。,结果处理,计算平均谷浓度Cssmin (n=3),计算Cssmax , tmax,计算AUCss0 ,计算血药浓度波动度 （
6、DF）,第二节 生物等效性研究,一、概念（Bioequivalence) 1. 定义 2. 对于两种制剂，一般存在五级意义上的 生等效性：一级：化学等效二级：生物利用度等效三级：药动学等效四级： C t 曲线等效五级：药效学等效 （最终判断标准）,3. 生物等效的判断标准,差异在 20% 以内 ， 即 Cmax(T) , Tmax(T) , AUC(T) Cmax(R) , Tmax(R) , AUC(R)80% Cmax(R) , Tmax(R) , C(R)120%lnAUC: 80% 125%lnCmax: 75%145%,二、生物等效性统计分析,生物等效性评价：对生物利用度参数进行统计
7、分析（AUC ， Cmax , Tmax)。统计分析方法：方差分析、双单侧检验、（1-2）置信区间、贝叶斯分析等。,1. 方差分析,对来自多个总体的均数作统计假设检验。检验试验组与参比组组内与组间差异，评价受试者、实验周期、制剂间的变异和其它实验设计的变异。显著性水平 ：0.05对数转换使数据适用于方差分析 ：AUC ln AUCCmax ln Cmax,统计量, F0.05（df1，df2）,F临界值,判断差异显著性,2. 双单侧检验 （标准方法）,可信限检验， 确定试验制剂与参比制剂生物利用度参数平均值的差异是否在允许范围内。,无效假设H0：,备选假设H1：,检验假设,当t1 t1- () , t2 t1- () 同时成立，则拒绝H0， 接受H1，即认为两制剂生物等效。,检验统计量：,3.（1-2 ）置信区间分析,90%的置信区间,在置信水平 =0.05时，若受试制剂的参数如（AUC）均值的90%可信限落于参比制剂参数均值的80%125%，则为生物等效。,4. 贝叶斯法,生物等效区间 （r1 ，r2）,则可认为实验制剂与参比制剂生物等效。,当r1 r2 ， 如 P0.9 为生物等效 。,
