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1、1,第三章,药物代谢动力学 Pharmacokinetics,2,研究内容,体内药物浓度随时间变化的动力学规律,3,一 、生物膜分类：细胞膜细胞器膜基本结构：液态脂质双分子层镶嵌着可移动的蛋白质（酶、载体等):与物质的吸收、分布、排泄有关。,第一节 药物的跨膜转运,4,转运规律：,药物,弱酸性：,弱碱性：,离子障（ion trapping）：离子型（极性 大）药被限制在细胞膜一侧；非离子型即分子型脂溶性大，药可自由穿透细胞膜,5,（一）被动转运（ passive transport）特点：顺浓度差不耗能不需要载体无饱和现象，无竞争抑制大部分药物的转运方式,二、药物通过细胞膜的方式：,6,1简单
2、扩散(Simple diffusion) 药物通过溶于脂质膜的被动扩散 特点： 转运速度与药物脂溶性成正比 转运速度与膜两侧浓度差成正比 转运速度与药物解离度 (pKa) 有关 药物所在环境的pH值,7,总结：酸性药在酸性环境易吸收，在碱性环境不易吸收,碱性药在碱性环境易吸收，在酸性环境不易吸收,结论：脂溶扩散的规律是酸酸碱碱促吸收酸碱碱酸促排泄,8,思考: 苯巴比妥钠中毒如何减少吸收?苯巴比妥钠中毒碱化体液药物排泄 解救中毒,9,滤过（Filtration）分子量小、直径小于膜孔的水溶性的极性或非极性物质，借助流体静压和渗透压差被水带到低压一侧的过程。,10,肾小球毛细血管内皮孔道约40，除
3、蛋白质外，血浆中的溶质均能通过,11,3. 易化扩散 (Facilitated diffusion) 顺浓度梯度，不耗能 需特异性载体 有饱和限速和竞争抑制如：Glucose, Iron,12,（二）主动转运（active transport）,逆浓度差耗能需要载体有饱和现象，有竞争抑制少数药物的转运方式,13,定义：药物自给药部位进入血液循环的过程。吸收途径： 1、胃肠道给药：口服（per os, po）舌下给药（口腔粘膜）直肠给药,第二节 吸收,14,口服给药 (Oral ingestion),吸收部位,停留时间长，经绒毛吸收面积大,毛细血管壁孔道大，血流丰富,pH5-8，对药物解离影响小
4、,主要在小肠,15,代谢,代谢,粪,作用部位,肠壁,门静脉,首过消除 (First pass eliminaiton),16,首过消除（first pass elimination）: 药物在胃肠道吸收后都要先经门静脉进入肝脏，再进入体循环。药物通过肠粘膜及肝脏时经过灭活代谢，使进入体循环的药量减少。称，或第一关卡效应。注： 首过消除明显的药物应改换给药途径,17,2、静脉注射和静脉滴注给药直接将药物注入血管,3、 肌肉注射和皮下注射 (Intramuscular and subcutaneous injection) 简单扩散过滤，吸收快而全 毛细血管壁的细胞间隙大（6001200nm），大
5、多水溶性药可滤过,18,19,4、呼吸道吸入给药 (Inhalation)气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速 肺泡表面积大（100-200m2） 血流量大(肺毛细血管面积80 m2 ),5、经皮给药 (Transdermal)脂溶性药物可通过皮肤进入血液。硝苯地平、硝酸甘油贴皮剂。,20,第三节、分布定义：循环中药物 各组织和器官影响分布的因素：1、血浆蛋白结合率,药物（ 血循环）,血浆蛋白,结合型,游离型,不能跨膜转运,不产生药效,暂时贮存形式,：产生药效,21,（1）结合型与游离型存在着动态平衡 （2）各药血浆蛋白结合率不同（3）有饱和及竞争置换现象饱和现象：血浆蛋白结合点有
6、限竞争置换现象：华法林 结合99 游离型 1华法林保泰松 结合98 游离型 2,（4）血浆蛋白量改变影响药效：肝肾功能不全,22,2、器官血流量：再分布（redistribution):硫喷妥钠 血流量大的组织（如脑） 脂肪组织 3、体液PH:(胞内pH7,胞外pH7.4)药物的酸碱性决定其在细胞内、外的分布量。弱酸性药在胞外稍高，弱碱性药胞内稍多。碱化血液，弱酸性药从脑血，再肾排出,23,4体内屏障1）血脑屏障 血液-脑细胞外液、血液脑脊液间屏障的总称。 大分子、脂溶度低、DP不能通过 脂溶性高药物可通过，脑膜炎选SD（蛋白结合低）2）胎盘屏障胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障。 与一般毛细血管似，
7、但药物进入胎儿较慢， 多数药可入胎儿，妊娠期慎用药,24,第四节 转化 定义： 药物化构改变的过程。 场所： 主要在肝脏，其次肠、肾、肺 转化方式：第一步：氧化、还原、水解,结果：活性改变,大部分药：药效、毒性,少部分药：药效,25,第二步：结合结果：药物失活 ，水溶性，易肾排转化酶：肝药酶 P450酶 系统 （肝脏中）特点：选择性低个体差异大易受药物的诱导或抑制,26,肝药酶诱导剂：使药酶活性，加速其它药物代谢的药物，如苯巴比妥临床意义：1）使自身代谢加快：产生耐受性2）使其它一些药代谢： 肝药酶抑制剂：使药酶活性，减慢某些药物代谢的药物，如氯霉素临床意义： 使其它一些药代谢,27,第五节
8、排泄（excretion）药物及其代谢产物排出体外的过程。,途径,肾脏（主要） 消化道 肺 皮肤 唾液 乳汁等,28,主动分泌 (Active Secretion),被动重吸收 (Passive reabsorption),滤过 (Filtration),1.Kidney,29,Kidney,酸性 碱性,99%的H20和脂溶性药物,尿 1ml/min,肾小球滤过率 (GFR) 125ml/min,血浆流量 650ml/min,滤过 主动分泌 重吸收,30,2. 胆汁排泄药物血循环肝脏胆囊小肠粪便,肝肠循环,肝肠循环：有些药物经肝脏转化为极性较强的水溶性代谢产物，可自胆汁排泄。此时再经肠粘膜上皮
9、细胞吸收，经门静脉、肝脏重新进入体循环的过程。称为 临床意义：肝肠循环明显的药物，作用维持时间,31,Liver,Gut,Feces excretion,Portal vein,胆汁排泄 (biliary excretion) 和 肝肠循环,(Enterohepatic recycling),Bile duct,32,3. 乳汁排泄有些药物哺乳妇应慎用,4. 其它：呼吸道、消化道、皮肤、汗腺,33,第六节 药动学的一些基本概念,血浆药物浓度随时间推移而发生变化的规律1. 时量曲线（time-concentration curve）：以血浆药物浓度为纵坐标，以时间为横坐标所作的图,34,t,C,
10、MTC,MEC,潜伏期,药效持续时间,残留期,MTC：最小中毒浓度,MEC：最小有效浓度,35,t,C,峰值浓度 Cmax,达峰时间 Tpeak,曲线下面积 ( AUC ),反映吸收过程,反映消除过程,36,2.生物利用度（bioavailability,F)指血管外给药时，药物制剂被机体吸收利用的程度。,F =,A,D, 100%,A 进入体循环的药量,D 给剂量,意义：评价药物制剂质量,37,三个药厂生产的地高辛,38,3、表观分布容积（apparent volume of distribution, Vd）定义：指药物进入机体达到动态平衡时，假设药物在体内是均匀地分布于各组织与体液中，药
11、物分布所需要的容积。计算： Vd = A / C0 A：体内药物总量 C0：血药浓度,39,意义：反映药物分布特点：Vd5 表示药物基本分布于血浆Vd 1020 表示药物分布全身体液Vd 40 表示药物分布到组织器官中Vd 100 表示药物浓集于某器官（血容量 5L 细胞外液 25 L 人体总体液 40 L）,40,4 、半衰期（elimination half-life T 1/2）:定义： 血药浓度下降一半所需的时间。意义：1、确定给药间隔 2、反映体内药量消除的情况3、预测达到坪值（Css）的时间：经45个半衰期达坪4、检测肝肾功能,41,5、连续多次给药的时量曲线每隔1个半衰期给药一次
12、（一级动力学消除）,T 1/2数 累积量,1 50A02 75 A03 87.5 A04 93.8 A05 96.9 A0 6 98.4 A0,42,稳态血浓 Css：每隔1个T 给药1次，经4-6个T 后达到的相对稳定的血药浓度,43,6. 药物消除类型 (1)一级动力学消除（first-order kinetics）定义：单位时间内药物消除的比例恒定又称恒比消除。特点：1、绝大多数药物消除方式2、消除速度与血药浓度成正比3、半衰期（T 1/2）恒定：T 1/2 0.693 / K,44,(2)零级动力学消除（zero-order kinetics）定义：单位时间内消除的药量恒定又称恒量消除特点：1、少数药物消除方式（体内药量超出机体代谢能力）2、消除速度与药浓无关（恒量）3、T 1/2可变：,45,复习题,名词解释 药动学 首过效应 生物利用度 半衰期 表观分布容积 一级动力学消除 零级动力学消除,肝肠循环,46,2.问答题,试述药物主动转运和被动转运的特点 试述溶液pH值对酸性药物被动转运的影响 试述药物转化的方式和意义 试述肝药酶诱导剂和抑制剂及其相互作用。,47,THE END,
