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1、分子细胞遗传学在病理学中的应用 兰大一院中心实验室 李娟,医学遗传学,研究人类病理性状的遗传规律及其物质基础，它是遗传学与医学结合的一门边缘科学。通过研究人类疾病的发生、发展与遗传因素的关系，提供诊断、预防、治疗遗传病与遗传有关疾病的科学根据及手段。,遗传学分类,群体遗传学 免疫遗传学 药物遗传学 体细胞遗传学 分子细胞遗传学 肿瘤遗传学,遗传病的特点,遗传性 遗传物质的突变或畸变 生殖细胞或受精卵细胞的遗传物质改变 终生性,遗传物质的组成,DNA结构 基因 基因的分类 基因的结构 基因的功能,染色体病(chromosomal disease): 染色体数目或结构异常所致的疾病。 染色体病的发
2、生率：流产胚胎占50%、死产婴占8、新生儿死亡者占6、新生活婴占5-10、一般人群占5 分类:常染色体病、性染色体病、携带者。,人类染色体的数目： 男性核型为46,XY女性核型为46,XX1号22号男女共有称为常染色体X、Y染色体与性别有关称为性染色体同一对染色体又称为同源染色体,一条来自父方，一条来自母方,示男性的中期染色体及核型照片,示女性的中期染色体及核型照片,示光学显微镜下所见的细胞核照片,示电子显微镜下所见的人体淋巴细胞的细胞核照片,示核小体的电子显微镜照片,示21号中期染色体的光学和电子显微照片,示染色体是组成细胞核的主要成分，一条染色体是一个DNA分子,示从DNA到中期染色体的多
3、极螺旋化过程的模式图,染色体半保留复制,染色体上基因的转录与翻译,遗传病：遗传物质突变所致的疾病，包括基因病、染色体病。 突变：DNA在剂量或序列上的改变。 基因病：包括单个核苷酸改变到一个基因改变（用分子遗传学方法及有关仪器检测分辨率为1bp） 染色体病：包括染色体上一个次亚带、亚带、带、一个区到一条染色体、一组染色体的改变 （用细胞遗传学方法在显微镜下观察分辨率为3000kb）,人的各号染色体大小及估计的基因数,显带染色体的命名 （从320、550、850到1200条带阶段）,染色体检测的主要技术,1.非显带染色体 2. G显带染色体（300- 500条带）,染色体检测的主要技术,5.染色
4、体荧光原位杂交技术,FISH检测未培养羊水细胞21号染色体 3个橘红色信号显示为唐氏综合症结果,常规细胞遗传学检测结果示标准唐氏综合症,染色体检测的主要技术,人类染色体的多态性,人类核型是一个高度变异的体系。在正常人群中，经常可以看到各种染色体形态的微小变异，如结构和带纹着色强度的差异等。 发生率：显带以前，新生儿的多态性占23，G和C显带以后，提高了一倍，荧光显带能显示带纹的强弱，达到50。,人类染色体的多态性,多态性的常见部位：1.近端着丝粒染色体的短臂和随体区2.常染色体的1、9、16、3、4染色体3.Y染色体长臂的远侧2/3,46，XX，1qh+,15pstk,46，XX，1qh+,1
5、6qh+,46，XX，9h-,46，XX，9qh+,46，XX，15ps+（随体）,人类染色体结果分析,1.正常：46，XY（染色体核型分析未见异常）46，XX （染色体核型分析未见异常）2.多态性：46，XY，15ps+（染色体正常变异）3.异常,新突变的发生率,3.韩国首尔大学妇产科遗传研究所，在4907例产前诊断中检测出150例异常，占3.1，其中4例为新突变结构异常，占0.08。 因此，在产前诊断和遗传咨询中，必须进行家系调查，对异常核型的遗传风险进行估计。,常染色体综合征,常染色体病(autosomal disease)由于1-22号染色体先天性数目异常或结构畸变所引起的疾病，已记载
6、常染色体综合征108个(表1) 。 常染色体病的临床表现先天性非进行性的智力异常，生长发育迟缓，常伴有五官、四肢、内脏等方面的畸形。包括：单体综合征某号染色体仅含1条（21号单体、22号单体）三体综合征某号染色体有3条（7号、8号、9号、13号、14号、18号、19号、20号、21号、22号三体）部分单体综合征某一条染色体某一区带有缺失（涉及到每条染色体）部分三体综合征某一条染色体的某一区带有3份（涉及到每条染色体）,表1示108种常染色体综合征,性染色体综合征,性染色体病(sex chromosomal disease)是由于X和Y染色体先天性数目异常或结构畸变所引起的疾病。已记载性染色体综
7、合征6个(表2)。性染色体综合征的共同临床特征性发育不全或两性畸形，有的患者仅表现出生殖力下降、继发性闭经、智力稍差、行为异常等。,表2 示性染色体综合征6个,多倍体,多倍体(polyploid)精子或卵子含有单倍染色体(n)，合子则含有2倍染色体(2n)，多倍体为含有3倍或3倍以上染色体的个体。人类的单倍体和四倍体以上的多倍体活婴尚未见报道。至1989年止单一的三倍体(3n)、四倍体(4n)，以及二倍体/三倍体、二倍体/四倍体的嵌合体的活婴已报道40余例，多数在出生后一周内死亡，有的已活过2岁。三倍体和四倍体多发现在自然流产胚胎中。其共同的临床特征有：智力和身体发育障碍，内、外生殖器发育不良
8、等。,携带者,携带者(carrier)带有染色体结构异常但表型正常的个体。可分为易位和倒位两大类，至今已记载16000余种，我国已记载1200余种，几乎涉及到每号染色体的每个区带。 临床特征婚后引起流产、死产、新生儿死亡、生育畸形或智力低下儿等妊娠、生育疾患；有的类型分娩畸形儿和智力低下儿的可能性高达100%。根据广泛的群体调查，在欧美的发生率为0.25%，即200对夫妇中就有一对夫妻的一方为携带者；而根据夏家辉等在长沙的调查，携带者在我国的发生率为0.47%，即106对夫妻中就有一方为携带者。,47,XXX少数患者一切正常；47,XYY有攻击性，其他正常,示各种性染色体异常患者表型及核型,染
9、色体病的产前诊断对象,孕妇年龄达 35 岁或以上； 孕早、中期血清筛查阳性的孕妇； 夫妇一方为染色体病患者或携带者，或曾妊娠、生育过染色体病患儿的孕妇； 有不明原因自然流产史、畸胎史、死胎或死产史的孕妇； 有异常胎儿超声波检查结果者 ( 含羊水过多者 ) ； 夫妇一方有致畸物质接触史； 曾生育过特异的染色体异常所致的肿瘤患儿的孕妇。,染色体病的产前诊断,1.染色体数目异常的产前诊断 （1）单体型：45，XO （2）三体型：21三体，18，13 2.染色体结构异常的产前诊断 （1）相互易位 A.配偶中的一方为非同源染色体间的相互易位携带者：理论上可以形成18种类型的配子，其中一种正常，一种为携带
10、者，其余16种为异常 B.配偶中的一方为同源染色体间的相互易位携带者：理论上可以形成4种类型的配子，其中一种正常，其余3种为异常(2)倒位 理论上可以形成4种类型的配子，其中一种正常，一种为携带者，其余2种为异常 （3）罗氏易位 A.配偶中的一方为非同源染色体间的罗氏易位：理论上可以形成6种类型的配子，其中一种正常，两种为携带者，其余为异常 B.配偶中的一方为同源染色体间的罗氏易位:不能生育正常的孩子,染色体病的产前诊断,（4）插入 A.配偶中的一方为非同源染色体间的正位插入携带者：理论上可以形成12种类型的配子，其中一种正常，一种为携带者，其余10种为异常 B.配偶中的一方为同源染色体间的正位插入携带者：如果插入片断的一端和插入的断点是等位点，可以形成正常的配子，否则，不能形成正常的配子。 C.配偶中的一方为非同源染色体间的倒位插入携带者：不会形成畸形儿，无需产前诊断 D.配偶中的一方为同源染色体间的倒位插入携带者：不能形成正常配子 （5）移位 A.配偶中的一方为正位移位携带者：可以形成正常和移位配子，以及形成部分三体和部分单体配子 B.配偶中的一方为倒位移位携带者：一般无需进行产前诊断。,示对一个9号染色体短臂三体型患者家系成员的诊断和产前诊断(2),谢谢,
