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1、缺血性心血管病 抗血小板活化治疗 天津市胸科医院 孙根义,主要内容,阿司匹林抵抗相关问题 氯吡格雷抵抗相关问题 复方丹参滴丸抗血小板活化研究,Fibrin,Platelets,RBCs,血栓的构成,RBCs, red blood cells.,血小板在动脉血栓形成中起关键作用,4,血小板与血栓,内皮损伤暴露出胶原与组织因子分别激活血小板和凝血系统,胶原,组织 因子,凝血酶IIa,血小板 激活,凝血酶原II,ADP,TXA2,凝血 瀑布,纤维蛋白原,纤维蛋白,血小板 聚集,Aspirin,NSAIDs,ADP,receptor,COX-1,TXA2,GPIIb,-,IIIa,Signalling
2、,pathways,ADP receptor antagonists Clopidogrel,THROMBIN receptor,Thrombin inhibitors,II,Fibrinogen,Phosphodiesterase inhibitors dipyridamole,Fibrinogen Receptor Antagonists,AA,血小板的多受体活化途径,COX-2抑制剂仅仅抑制前列环素合成，虽能减轻炎症反应，却易引起血栓形成,COX-1抑制剂对血栓烷素合成的抑制作用甚于其对前列环素的影响,国内外指南一致推荐： 稳定性冠心病应长期服用阿司匹林,阿司匹林 75-162mg/d
3、长期服用,缺血性心脏病,稳定性心绞痛,Circulation.2007;116;2762-2772,证据级别：I，A,阿司匹林高危患者二级预防的效益,任何严重血管事件减少四分之一 非致死性心肌梗死减少三分之一 非致死性脑卒中减少四分之一 心脑血管病死亡率降低六分之一 对其他原因死亡无不良影响,Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2002, 324:7186,出院后停用阿司匹林的急性心梗患者心血管危险显著增高,Frilling B et al. Am Heart J. 2004;148(2):306-11.,急性心梗患者使用阿司匹林其出院后死亡
4、率比未用者减少1倍（P0.001),0.8,0.85,0.9,0.95,1,0,2,4,6,8,12,14,16,18,10,P=0.001,不用阿司匹林的患者,用阿司匹林的患者,生存率,出院后时间（月）,一级预防,二级预防,阿司匹林,ACS/PCI,阿司匹林+氯吡格雷,PCI,阿司匹林+氯吡格雷GP,PAD,西洛他唑缓解症状,卒中/TIA,阿司匹林+缓释潘生丁、氯吡格雷,抗血小板药物临床使用情况,急性期,VPR的定义,血小板反应多样性 （VPR）：通常指的是同一种抗血小板药物所产生的不同抗血小板效应低反应者 (血小板聚集抑制率下降) 可能会发生较高的血栓性事件高反应者 (血小板聚集抑制率升高
5、) 可能引发高出血风险目前尚缺乏统一的评价VPR的定义,Angiolillo DJ et al. J Am Coll Cardiol. 2007;49:150516 Angiolillo DJ et al. Am J Cardiol. 2009;103(suppl):27A34A,阿司匹林同样存在反应多样性分布：抵抗/治疗无效,阿司匹林抵抗/无反应 = 正在服用ASA的患者不能达到预期疗效阿司匹林治疗无效 = 正在服用ASA的患者发生血栓形成性血管事件 阿司匹林抵抗是一个实验室检测概念，而阿司匹林治疗无效是一个临床概念 阿司匹林抵抗可能是阿司匹林治疗无效的重要原因,ASA抵抗,ASA治疗无效,
6、血栓形成涉及多重反应路径， ASA抵抗 治疗失败,细胞因素COX-1抑制不充分（ASA）COX-2 mRNA过度表达（ASA）血小板更新加速CYP3A 代谢活性降低ADP 暴露增加P2Y12 /P2Y1旁路上调,临床因素依从性差剂量不足 吸收差药物间相互作用其他：糖尿病/胰岛素抵抗、BMI指数、吸烟,Angiolillo DJ et al. J Am Coll Cardiol. 2007; 49: 1505-1516 .,血小板反应多样性的可能机制,Bhatt DL. J Amer Coll Cardiol 2004,遗传因素CYP基因多态性GPIa基因多态性P2Y12基因多态性GPIIIa基
7、因多态性COX-1基因多态性,血小板反应多样性,我国汉族CYP2C19基因型分组的构成比,CYP2C19多态性是氯吡格雷反应多样性的原因之一 我国汉族人中约14的人群属CYP2C19慢代谢者，这部分人体内的活性氯吡格雷生成速率缓慢 .,与白种人相比，中国人虽平均体重较低，但人群平均活化率较低.,美国FDA关于氯吡格雷安全性警示 中国相关情况,在慢代谢型患者标准剂量下氯吡格雷抗栓疗效可能不充分，增加剂量（600mg负荷量/150mg每天维持量），可以获得更高的血小板抑制反应性，但是否带来临床获益尚需进一步研究结果证实 CYP2C19基因型存在种族差异，中国人的代谢型分布与白种人不同CYP2C19
8、基因型目前尚难作为常规临床检测，无法作为医生选择临床治疗策略的参考 在取得进一步研究证据之前，医生应结合临床实践，继续处方氯吡格雷 .,2011 ACCF/AHA （美国心脏病学基金会/美国心脏学会） 指南新增血小板反应性测试建议,美国FDA批准了临床应用VerifyNow检测抗血小板药的抗血小板效应 VerifyNow具有操作简便、需血量少、可床旁检测的优点 适用于各种主要的抗血小板药，包括获得FDA批准的阿司匹林产品、P2Y12抑制剂（如普拉格雷(Effient(R)和氯吡格雷(Plavix(R)）、以及GPIIb/IIIa 抑制剂（如 ReoPro(R)和Integrilin(R)），提
9、供 可以帮助医生做出更明智治疗决定的信息,血小板活化,在正常血循环中血小板处于非活化状态，当血管内皮损伤等凝血因素启动后，血小板被激活,血小板活化包括血小板 粘附、聚集和释放三个 过程过去判断活化程度通过测定血小板的释放产物花生四烯酸代谢产物含量可受多种因素影响,-颗粒膜蛋白(GMP-140): 判断血小板活化的指标,GMP-140是分子量为140KD的膜糖蛋白 存在于血小板颗粒膜、巨核细胞及NC的webel-palude小体膜上 当血小板或内皮细胞活化时，GMP-140迅速表达并释放,复方丹参滴丸明显降低UA 患者血浆GMP-140含量,与治疗前比较* P0.05 ，* P0.01 ，组间比
10、较P0.05。,中国心血管杂志2003年10月第8卷 第5期,复方丹参滴丸协同阿司匹林 对冠心病患者血小板聚集功能的影响,山西医大一附院 心内科,中西医结合心脑血管病杂志2008 年9 月第6 卷第9 期,试验分组,病人于入院当天开始冠心病常规治疗，包括阿司匹林、受体阻滞剂类、硝酸酯类、他汀类、血管紧张素转换酶抑制剂类以及 低分子肝素 试验组：30例。在以上药物治疗基础上于周末加用 复方丹参滴丸10粒，每日3次口服对照组：30例。不使用复方丹参滴丸及其它中药制剂两组均连续观察个月。,观察指标,血小板聚集功能测定：两组病人均于治疗前、治疗1周及1月后采静脉血，测定ADP诱导的血小板最大聚集率血栓
11、烷2（TXB2）测定：两组病人均于治疗前、治疗1周及1月后采静脉血测定,结果：血小板最大聚集率水平比较,与治疗前比较，P0.01；与对照组比较， P0.01； 与治疗1周后比较， P0.01,结果：血栓烷B2（TXB2） 水平比较,与治疗前比较，P0.01；与对照组比较， P0.05； 与治疗1周后比较， P0.01,结论,阿司匹林加复方丹参滴丸组治疗1月后血小板聚集率、血栓烷B2明显低于阿司匹林组，且治疗期间无不良事件发生。提示复方丹参滴丸有显著增强阿司匹林的抗血小板作用。,复方丹参滴丸抗血小板活化 临床研究,天津市胸科医院,研究对象,选取冠心病患者828例，服用75-300/天的阿司匹林7
12、天，吸烟者戒烟5天。,试验方法,取静脉血测定：AA（花生四烯酸）诱导的血小板聚集率ADP（二磷酸腺苷）诱导的血小板聚集率,患者入选标准,AR（阿司匹林抵抗）：AA诱导血小板聚集率20%ADP诱导血小板聚集率70%ASR（阿司匹林半抵抗） ：或,服用方法,阿司匹林加用复方丹参滴丸每次10粒，每日3次，两周后复查血小板聚集率。,疗效判定标准,显效：服药后达到AS标准 有效：血小板聚集率较服药前下降20%值，但未达AS标准 无效：服药后未达显效和有效标准 有效率：（显效+有效）（例）/（显效+有效+无效）（例）*100% 加重：血小板聚集率较服药前增高, 表1 AR或ASR的发生率( xs),与AS组比较，*P0.01，*P0.05,表5 复方丹参滴丸与阿司匹林联合应用 对阿司匹林抵抗的疗效,显效103例，有效42例,有效率（145/214）67.76%,安全性评价,试验过程中 无脑出血、消化道出血等出血并发症出现;试验前后未发现肝肾功能变化。,复方丹参滴丸对氯吡格雷抵抗患者血小板聚集功能影响的研究,广州市红十字会医院心血管内科,广州医药2012 年第43 卷第2 期,研究对象,既往明确诊断冠心病( 造影证实存在一支或一支以上冠脉狭窄50%) ，并坚持规范二级治疗且坚持口服氯吡格雷(波立维)75mg /天1 个月以上 ， 患者且有氯吡格雷抵抗，共计67例。,
