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1、帕金森病的诊断和治疗进展,帕金森病（Parkinsonsdisease）是一种常见的中老年神经系统退行性疾病，主要以黑质多巴胺能神经元进行性退变和路易小体形成的病理变化，纹状体区多巴胺递质降低、多巴胺与乙酰胆碱递质失平衡的生化改变，静止性震颤、肌强直、动作迟缓、姿势平衡障碍的运动症状和嗅觉减退、便秘、睡眠行为异常和抑郁等非运动症状的临床表现为显著特征。,定义,是一种以运动和非运动症状为临床特征，以广泛分布于中枢、自主神经和外周神经系统的突触核蛋白异常聚集为病理特征的多系统疾病。 非运动症状代表了可长达20年的临床前期，它与广泛分布于不局限于多巴胺黒质纹状体的突触核蛋白病理改变密切相关。 除了黒
2、质脑干核团以外，突触核蛋白病理改变还波及交感和副交感神经节、腹腔、心脏、盆腔和其他许多器官，具有独特定位和慢性发展的分布规律，尤其在临床前驱期。Jellinger KA,J Neural Transm 2015,122:1429-1440,附：帕金森病新概念：多系统路易小体病（MLBD）,帕金森病的概述 -流行病学,我国65岁以上人群总体患病率为1700/10万，并随年龄增长而升高,帕金森病的概述 -病理,帕金森病的概述 -病理分期,帕金森病诊断时已有50%的黑质多巴胺能神经元死亡， 纹状体多巴胺水平已下降80%。 病理研究估计临床前期大约为 5到 13年 DAT 和 FDOPA 影像学研究估
3、计大约为 4 到15年以上,Kenneth Marek,et al. NEUROLOGY 2009;72(Suppl 2):S21S26,Chrystalina A Antoniades et al.Expert Rev. Neurother. 8(12), 18411852 (2008),肠道共核蛋白病理改变,Braak H, et al. Neurobiol Aging 2003;24:197211.,帕金森病疾病进程,帕金森病Braak病理分级,Clinical biomarkers,parkinsonism,Cognitive signs,胃 Meissner和 Auerbach神经丛
4、,0,延髓：舌咽、迷走神经运动背核和（或） 嗅球、嗅束,1,延髓、桥脑被盖：延髓中缝核、巨细胞网状核、蓝斑,2,中脑：豆状核、前脑基底部的大细胞核团、黑质致密部,3,前脑皮层、颞叶中间皮质（扣带回、海马旁回）,4,新皮质,5,6,Braak H, et al. Neurobiol Aging 2003;24:197211.,BRAAK病理分期及与临床症状关系,帕金森病的诊断,帕金森病的英国脑库临床诊断标准,第一步：诊断帕金森综合征,运动减少：A.随意运动在始动时缓慢B.重复性动作的运动速度及幅度逐渐降低同时至少具有以下一个症状： A.肌肉强直 B.静止性震颤（4-6Hz） C.直立不稳（非原发
5、性视觉，前庭功能，小脑及本体感觉功能障碍造成）,第二步：帕金森病排除标准,1.反复的脑卒中病史，伴阶梯式进展的帕金森症状（血管性） 2.反复的脑损伤史（结构性） 3.确切的脑炎病史（感染性） 4.动眼危象(是肌张力障碍的一种类型。脑炎后继发帕金森症候群或抗精神病药物) 5.在症状出现时，正在接受神经安定剂治疗（药物性） 6. MPTP接触史一种阿片类镇痛剂的衍生物（中毒性）7. 1个以上的亲属患病（遗传变性）,8.发病三年后，仍是严格的单侧受累(皮质基底节变性-CBD) 9.进行性核上性凝视麻痹 (PSP) 10.小脑征 （MSA） 11.早期即有严重的自主神经受累（MSA） 12.早期即有严
6、重的痴呆，伴有记忆力，语言和行为障碍（路易体痴呆） 13.锥体束征阳性（Babinski征+） （MSA） 14.CT扫描可见颅内肿瘤或交通性脑积水（结构性) 15.用大剂量左旋多巴治疗无效（除外吸收障碍） 16.病情持续性缓解 (DRD),第三步：帕金森病的支持诊断标准,具有三个或以上者可确诊帕金森病 单侧起病 存在静止性震颤 疾病逐渐进展 症状持续的不对称，首发侧较重 对左旋多巴的治疗反应非常好（70-100%） 应用左旋多巴导致的严重异动症 左旋多巴的治疗效果持续5年以上（含5年） 临床病程10年以上（含10年）,符合第一步帕金森综合征诊断标准的患者，若不具备第二步中的任何一项，同时满足
7、第三步中三项及以上者即可临床确诊为帕金森病。,帕金森病的鉴别诊断,鉴别诊断,继发性帕金森综合征- 血管性（卒中）- 药物性（抗精神药物、胃肠道药物如胃复安） - 结构性（脑肿瘤、脑积水）- 感染性（脑炎、梅毒）- 代谢性（肝豆状核变性、缺氧、甲状腺功能紊乱）- 中毒性（CO，锰，二硫化碳、MPTP）,帕金森叠加综合征-进行性核上性麻痹（）-多系统萎缩（） MSA-P :黑质纹状体变性，以帕金森症状为主 MSA-C：OPCA，以小脑症状为主 综合征-皮质基底节综合征（）-弥漫型路易小体病（）,帕金森叠加综合征： 进行性核上性麻痹（PROGRESSIVESUPRANUCLEARPALSY，PSP）
8、,是以脑桥及中脑神经元变性及出现神经元纤维缠结 (NFT) 为主要病理改变的进行性神经系统变性病。由于本病有头部过伸的肌张力障碍姿势及眼球运动障碍，也称为眼颈肌张力障碍（oculocervical dystonia）。 该病典型的 MR 表现为中脑萎缩、大脑脚盖变凹（黄色箭头）。中脑萎缩、中脑上部变凹（白色箭头），以及中脑 / 脑桥面积比减小，被称为典型的蜂鸟征（图 2、3）。 本病 Posey(1904) 首先报道，1963 年 Richardson 与 Steele 和 Olszewski 把进行性核上性麻痹作为临床病理的独立疾病。本病主要临床特征是姿势不稳、运动障碍、垂直性核上性麻痹、假
9、性延髓性麻痹和轻度痴呆等。 蜂鸟征有助于 PSP 与帕金森病、多系统萎缩、皮层基底节变性鉴别。,帕金森叠加综合征： 进行性核上性麻痹（PROGRESSIVESUPRANUCLEARPALSY，PSP）,临床多为动作减少，轴性、对称性帕金森征 震颤（ 10-15%） 早期出现平衡障碍，发病时或发病一年内出现向后倒 颈部强直并稍后仰、假性球麻痹，认知障碍 眼动慢、瞬目速度慢、向下凝视不能，垂直凝视麻痹必有的特征但见于晚期 L-dopa 治疗反差应，但是早期有效, 10% 无心血管自主神经功能不良 无肌张力障碍，无肌阵挛,图 2. 中脑萎缩、大脑脚盖变凹（黄色箭头）,图 3. 中脑萎缩、中脑上部变凹
10、（白色箭头）,对比下蜂鸟： 图 4. 蜂鸟,在遇到下列情况时，须考虑MSA：,男性性功能减退； 早期出现严重的、反复发作的体位性眩晕和晕厥； 小便失禁或尿潴留，尤其是在未使用左旋多巴制剂时； 锥体束损害表现，如腱反射亢进和病理征； 小脑性共济失调和眼震； 夜间睡眠性呼吸障碍； 常有恶梦，性感释放等症状； 早期出现严重的说话和吞咽障碍；且为爆破样发音； 中、晚期病人已有严重行步困难，而必须靠轮椅代步； 对左旋多巴制剂治疗的反应较差,帕金森叠加综合征：皮层基底节变性（CORTICOBASAL DEGENERATION,CBD）,不对称 (经典) 强直- 运动不能 ，L-dopa无效 肌张力障碍，粗
11、大震颤，肌阵挛 肢体忽略，失用，皮层感觉障碍 认知障碍 上视麻痹 无自主神经功能紊乱,帕金森叠加综合征： 路易体痴呆（ DEMENTIA WITH LEWY BODY， DLB）,痴呆发病在先 (较重)，或者在PD发病后一年内发生痴呆 早期出现幻觉(视)、妄想、谵妄 波动性认知障碍，觉醒和注意力变化 对称性帕金森征，多为动作减少，震颤轻，无异动症，无肌张力障碍,帕金森病的神经显像诊断,纹状体突触前多巴胺转运体功能显像（DAT显像） 纹状体突触后多巴胺受体功能显像（DOPA显像） 纹状体多巴摄取功能显像 脑局部血流灌注功能显像 脑局部糖代谢功能显像,99mTc-TRODAT-1 SPECT显像示
12、随H-Y分级增加DAT逐渐下降（A为正常对照，B-F为H-Y的1-5级）,帕金森病的治疗,帕金森病治疗方法,药物治疗抗胆碱能药物：安坦促多巴胺释放药物：金钢烷胺左旋多巴类制剂：美多巴多巴胺受体激动剂：泰舒达、普拉克索B型单胺氧化酶抑制剂：咪哆吡、司吉宁儿茶酚胺氧位甲基转移酶抑制剂：柯丹脑保护剂？：Vit E、CoQ10,外科治疗 毁损术（苍白球或丘脑） 脑深部刺激术（DBS） 干细胞治疗 基因治疗,长期服药、相对控制症状 即药物治疗为对症、终身服药； 按照治疗后症状改善的明显程度依次为： 肌强直震颤语音及吞咽障碍平衡障碍及姿势反射,1.总体原则,最小剂量、最佳效果 以最小剂量达到最佳效果 细水
13、长流，不求全效,1.总体原则,权衡利弊、联合用药，强调个体化 兼顾了患者的病情 也考虑到患者的其他自身因素，如年龄、职业状况、经济承受能力等,1.总体原则,由于帕金森病的生化及影像等客观判断治疗目标依据不明 确，而较多以患者的主观陈述和体检为依据 ，所以个体化的基础评估是有必要的： Webster评分 日常生活能力评分（Activity of Daily Life, ADL） 帕金森病统一评分量表（Unified Parkinsons Disease Rating Scale, UPDRS）,2.如何量化治疗结果？,有效性安全性经济负担的合理性,3.最优化药物治疗的标准,早期帕金森病的治疗,初
14、始治疗选择: 老龄病人的考虑,治疗时间可能相对较短 出现长期药物合并症风险较小 出现合并症的风险较高 Levodopa: 耐受好、效果好 慎重使用合并用药 避免使用镇静安眠药,初始治疗选择: 年轻病人的考虑,治疗的时间可能较长 出现长期药物合并症风险大 病人往往有较大的家庭和社会责任 单用多巴胺受体激动剂 工作需要可选用Levodopa，但剂量要小 使用可能有神经保护作用的药物,左旋多巴时代前后病人的预期寿命,晚期帕金森病的治疗 特征：运动并发症、可能出现左旋多巴治疗无效的运动及非运动症状,异动症 “开”期 “关”期 图1 纹状体多巴胺水平。 A:正常人；B:未治疗的PD患者；C:经左旋多巴治
15、疗后的PD患者 （根据国内外学术报告内容改编）,异动症 “开”期 “关”期 图2 慢性左旋多巴反应：逐渐缩小的治疗窗。 A:初始治疗PD患者； B:出现早期运动并发症的PD患者；C:出现严重运动并发症的PD患者 （仿照Olanow CW, 2006 ）,运动并发症治疗,剂峰异动症 首先考虑减少左旋多巴剂量 合用DA受体激动剂 加用COMT抑制剂 应用左旋多巴水溶性制剂 停用控释片，避免累积效应,双向异动症 增加左旋多巴的服药次数或剂量(发病之初可能有效 ） 最好停用控释片 左旋多巴水溶性制剂（剂初异动症） 手术治疗,运动并发症治疗,运动并发症治疗,肌张力障碍 晨起肌张力障碍 睡前加用控释片或长
16、效DA受体激动剂 起床前服用左旋多巴标准片或水熔制剂左旋多巴治疗后效果最显著时 处理同“剂峰运动障碍”,非运动症状的治疗,精神症状： 药物调整 依次减少或停用 抗胆碱能药、金刚烷胺、MAO-B抑制剂 DA受体激动剂、 左旋多巴 神经安定剂 禁忌：氟哌啶醇、奋乃静、氯丙嗪适用：氯氮平、喹硫平,非运动症状的治疗,认知障碍和痴呆 纠正感染、脱水、电解质失调或其他代谢异常 回顾用药史，停用不必要药物 如有可能，停用镇静药和抗焦虑药 若采取以上措施患者仍有意识模糊或幻觉，则将左旋多巴逐步减量 应用胆碱酯酶抑制剂,DBS 疗法的适应证,1. 原发性 PD。 2. 服用复方左旋多巴曾经有良好疗效。 3. 疗效已明显下降或出现严重的运动波动或异动症，影响生活质量。 4. 除外痴呆和严重的精神疾病。中国帕金森病脑深部电刺激疗法专家共识 中华神经外科杂志 ，2012, 28(8),
