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1、慢性乙型肝炎的诊治进展,南京大学医学院附属鼓楼医院 吴 超,Who understands viral hepatitis, who understands the whole medicine,概述,病毒性肝炎（viral hepatitis）由多种肝炎病毒引起的一组传染病 以肝脏炎症和坏死病变为主 主要通过口或体液而传播 主要表现：疲乏、食欲减退、肝肿大、肝功能异常 部分病例：黄疸，无症状感染常见 甲型肝炎和戊型肝炎主要表现为急性肝炎 乙、丙、丁型肝炎：慢性肝炎肝硬化重型肝炎/肝细胞癌,Viral Hepatitis - Historical Perspective,A,“Infectio
2、us”,“Serum”,Viral hepatitis,Enterically transmitted,Parenterally transmitted,F, G, ? other,E,NANB,B,D,C,病原学：HBV一般情况,嗜肝DNA病毒（Hepadnavirus）科 动物肝炎病毒：土拔鼠肝炎病毒（WHV）、地松鼠肝炎病毒（GSHV）、鸭乙型肝炎病毒（DHBV） 易感动物：黑猩猩 对外界抵抗力很强,病原学：HBV结构,HBV颗粒形式 小球形颗粒，直径约22nm，由HBsAg组成柱状颗粒，直径约22nm，长度约1001 000nm，由小球形颗粒组成大球形颗粒（Dane颗粒），完整的病毒体
3、，直径42nm 包膜：乙型肝炎表面抗原（HBsAg）, 厚7nm 核心：直径28nm，含环状双股DNA、HBcAg、HBeAg 、HBV DNA和HBV DNAP,图 HBsAg的发现者Blumberg教授,图 血液中HBV颗粒电镜图,图 血液中HBV颗粒电镜图,图 血液中HBV颗粒电镜图,中表面 抗原,核壳体,DNA 多聚酶,被膜,基因组DNA,小表面抗原,RNA引物,大表面抗原,HBV模式图,图 HBV基因组结构图,图 HBV基因组结构图,图 HBV HBsAg结构图,病原学：HBV DNA及其编码抗原,约3.2kb，环状部分双股DNA 4个开放读码区（S、C、P、X 区） S区：前S1、
4、前S2、S基因前S1、前S2蛋白、HBsAg C区：编码HBcAg 前C区：编码HBeAg P区：编码DNAP X区：编码HBxAg 反式激活病毒和细胞转录 传染性标志：HBeAg 、HBV DNA、 DNAP、前S1蛋白、前S2蛋白（后2项已趋于否定）,HBV标志物的俗称,“大三阳”：HBsAg、HBeAg、抗-HBc（+） “小三阳”：HBsAg、抗-HBe、抗-HBc（+） “大小三阳”： HBsAg、HBeAg、抗-HBe、抗- HBc（+） “小二阳”： HBsAg、抗-HBc（+）,HBeAg半定量与HBsAg定量,半定量：- 样本吸光度与临界值比值（S/CO）- 临界值指数（CO
5、I） 定量： - HBsAg/抗- HBs：分别用IU和mIU- HBeAg半定量：保罗埃利赫研究所（Paul Ehrlich Institute，PEI）提供的HBeAg参考物质制定标准曲线， 称PEIU HBsAg亚型- ad (1 000 PEIU/ml =2 360 IU/ml) - ay (1 000 PEIU/ml =3 210 IU/ml),HBV基因型（A-H）：地理分布,A型 北欧、西欧、美国 B型 东南亚 C型 远东 D型 地中海区、中东、印度 E型 南美、中美、印度 G型 美国、法国 H型 墨西哥、南美 我国 北方以C型为主，南方以B型为主,病原学：HBV DNA复制过程
6、,正股（短链）在DDDP作用下先延伸成共价闭合环状DNA（covalently closed circular DNA, cccDNA） 以此为模板在宿主肝细胞酶的作用下转录成复制中间体（前基因组RNA） 以此为模板在病毒RDDP作用下逆转录成第一股子代DNA 前基因组RNA模板即被病毒RNA酶H降解 在DDDP作用下以第一股子代DNA为模板合成第二股子代DNA 双股DNA部分环化,图 HBV在肝细胞中的复制周期,SHBsAg: HBsAg; MHBsAg: HBsAg+前S2; LHBsAg: HBsAg+前S2+前S1,病原学：HBV基因组的变异,mRNA中间体进行逆转录缺乏校对酶 HBV
7、 DNA序列易发生变异 S区变异：HBsAg亚型转变及血清HBsAg阴性CHB P区变异：HBV复制停止，YMDD变异 X区变异：HBxAg合成障碍 前C区变异：HBeAg阴性抗-HBe阳性CHB,预防乙肝疫苗刚刚获得批准（FDA 1981-11-17）认知与监测HBV感染与HCC密切相关 首次发现HBV DNA逆转录过程 HBeAg可作为感染标记 应用分子杂交定量技术检测HBV DNA治疗与管理缺乏有效的治疗方法,30年前：乙肝研究大事记,1981年 美国FDA批准首个HBV疫苗,名为Heptavax-B 该疫苗从1968年开始研发，研发共经历13年，被认为可以有效的预防HBV,Schmec
8、k HM Jr. New York Times. November 17, 1981.,THE Food and Drug Administration yesterday announced approval of the first vaccine against hepatitis to be licensed for use in the United States.The vaccine required about 13 years of research and development. It has been judged highly effective in protect
9、ing against hepatitis B virus, a major cause of liver disease throughout the word.,预防,1981年 HBsAg携带者发生HCC风险显著增高,Beasley RP, et al. Lancet. 1981;2:1129-1133.,1975-1978年，对22,707名台湾男性政府职员的前瞻性人群调查，其中3454例(15.2%)为HBsAg携带者 至1980.12.31随访结束时，41例因HCC死亡，40例为HBsAg携带者 HBsAg携带者罹患HCC死亡的风险明显高于HBsAg阴性人群，相对风险为223,死亡
10、原因及入组时不同HBsAg情况,RR=223,认知与监测,1982年 首次发现HBV DNA复制的逆转录过程,含DNA多聚酶 及共价键蛋白 的细胞外病毒颗粒,进入细胞、DNA形成,转录的DNA模板,转录,全长+RNA链 “前基因组”,装配,含前基因组及DNA多聚酶的未成熟核壳体,含全长负链的过渡期核壳体,逆转录负链DNA，前基因组降解,含有装配信号的核壳体,延长链合成、装配信号,细胞外病毒颗粒,获得包膜、释放,Summers J, Mason WS. Cell. 1982;29:403-415.,认知与监测,1987年 应用分子杂交定量技术检测HBV DNA,1987年Urdea等采用一种人工
11、合成的、结构如同树枝的DNA信号放大探针，分支链DNA（branched DNA）定量检测乙型肝炎病毒基因组 基于bDNA的第一代Bayer Versant HBV DNA 1.0检测系统的下限仅为 100,000 Eq/mL（相当于106 copies/mL左右）,1. Urdea MS, et al. Gene. 1987;61:253-264. 2. Hendricks DA, et al. Am J Clin Pathol. 1995;104:537-546. 3. Tsongalis GJ. Am J Clin Pathol. 2006;126:448-453. 4. Gretch
12、DR, et al. Ann Intern Med. 1995; 123: 321-329.,类似的分子杂交定量技术还包括双抗体夹心法（Digene Hybrid Capture等），但当时此类技术的灵敏度很难低于1 pg/mL（5.5105 copies/mL）,认知与监测,1. Hoffnagle JH, et al. Annals of Internal Medicine. 1981;94:744-748. 2. Yim HJ, Lok AS. Hepatology. 2006;43:S173-S181.,慢性HBV感染的自然病程可以划分为两个阶段,25例慢乙肝患者，随访1-6年，基线时
13、所有患者HBsAg及HBeAg阳性 随访时间内，13例患者出现HBeAg血清学转换，均伴有DNA多聚酶阴性，且所有症状消失及慢性肝炎的生化学检测恢复正常，因此可以被认为是“健康”或无症状慢性HBsAg携带者,治疗与管理,Seroconversion from Hepatitis B e Antigen to Antibody in Chronic Type B Hepatitis,1981年 HBeAg血清学转换被认为是HBV复制得到抑制,1980s 慢乙肝缺乏有效的治疗方式,休息 饮食 肝移植？ 药物？ 胸腺素-1 糖皮质激素 免疫抑制剂,治疗与管理,预防 疫苗预防的长期成果？ 认知与监测
14、HBV导致乙肝疾病进展的机制？ 能监测疾病进展/指导临床管理的替代指标？ 高灵敏度，宽动态范围的HBV DNA检测技术？ 治疗与管理 能延缓疾病进展的有效治疗药物？,30年前,30年前：遗留的待解决问题,30年以来：乙肝研究大事记,预防HBV疫苗长期获益显现认知与监测对HBV与HCC相关性了解更多 对疾病进展替代指标的新认识 Fibroscan的诞生治疗与管理延缓疾病进展的有效治疗药物相继上市 权威指南的不断更新发展,2004年 乙肝疫苗显著降低HBsAg阳性率,台湾HBV疫苗接种计划世界范围内首个HBV疫苗接种计划1984年7月1日，台湾正式实施HBV疫苗计划，对母亲为HBsAg阳性的新生儿
15、进行 接种，随后延伸至学龄前儿童、在校学生、青少年及成人。,乙肝疫苗的普及带来长达20年的保护 在疫苗计划实施后出生的儿童，其HBsAg阳性率低于计划实施前,接种疫苗的人群1989：无患者接种疫苗 1989：5岁以下接种疫苗 1994：10岁以下接种疫苗 1999：15岁以下接种疫苗 2004：20岁以下接种疫苗,Ni YH, et al. Gastroenterology. 2007;132:1287-1293.,预防,预防,2004年 乙肝疫苗的普及降低HCC发生率,HCC发生率/每100000患者年,出生时间,Chang MH, et al. J Natl Cancer Inst. 20
16、09;101:1348-1355.,乙肝疫苗的普及降低儿童及年輕成人的HCC发生率,HCC发生率,预防,预防,2000s 更深入了解HBV与HCC的关系,直接因素 HBV -DNA整合入肝细胞染色体 整合进入或者在功能细胞基因附近 HBx 蛋白 HBx是一种转录激活因子 通过Ras-Raf-MAPK通路激活与肿瘤抑制基因p53相互作用 缩短的HBsAg基因产物是一种反式作用子,间接因素 与慢性HBV感染相关的炎症和再生 经由慢性HBV感染相关的肝硬化,Blum HE, et al. J Gastroenterol Hepatol. 2002;17(Suppl 3):S413-S420.,认知与监测,2010s HCC多因素风险模型及评分,Yang HI, et al. Lancet Oncol. 2011;12(6):568-74.,
