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1、ACEI/ARB在慢性心力衰竭中的应用,中山大学附属第一医院心内科 曾群英,目录,ACEI/ARB在慢性心力衰竭中的作用机制 ACEI/ARB在慢性心力衰竭中的临床应用,慢性HF现状,欧洲:发病率0.42%，严重HF1年死亡率5%。半数诊断HF后在4年内死亡。 US：HF500万，1年新诊断病人50万 死亡30万我国：HF占同期住院心血管病20%，死亡高达40%，5年存活率与恶性肿瘤相似,慢性HF治疗用药现状,全科医生用药调查：利尿剂 78%ACEI 58%-B 7%ARB ?洋地黄 绝大部分,慢性HF治疗现状-1,1.RAAS阻滞治疗ACEI ARB 醛固酮拮抗剂,慢性HF治疗现状-2,2.
2、肾上腺素能阻滞治疗 -B 、-B (1)所有无症状左室功能减退，所有稳定CHD者除有禁忌症者外，都应接受-B治疗。 (2)无论种族、年龄、性别、-B都被证明有效 (3)比索洛尔.美托洛尔控释片.卡维地洛获得循证医学支持证据最多。 (4)先用ACEI(靶剂量)后再用-B，还是先用-B，再用ACEI目前有争论。,慢性HF治疗现状-4,4.心脏再同步治疗(CRT) (难治性HF),CHF治疗策略的改变,心衰时神经激素的激活,心脏损害,神经激素激活,AngII，Aldo,NE,ANP，BNP,RAAS,SNS,NP,疾病进展,AngII：血管紧张素II Aldo： 醛固酮 NE： 去甲肾上腺素 ANP
3、： 心钠素,RAAS：肾素血管紧张素醛固酮系统 SNS： 交感神经系统 NP： 利尿钠肽 BNP： 脑钠素,祝善俊，徐成斌.心力衰竭基础与临床.北京：人民军医出版社，2001，150.,Dzau V, Braunwald E. Am Heart J. 1991;121:1244-1263.,内皮功能紊乱和微血管疾病,终末期微血管和心脏疾病,神经激素激活,死亡,冠状动脉疾病,心力衰竭,左室重构,心肌梗死,动脉粥样硬化和左室肥厚,危险因素 高脂血症 高血压 糖尿病 吸烟 肥胖 胰岛素抵抗,神经激素在心血管事件链中的作用,Willenheimer R et al. Eur Heart J. 1999
4、;20:9971008; Dahlf B. J Hum Hypertens. 1995;9(suppl 5): S37S44; Daugherty A et al. J Clin Invest. 2000;105:16051612; Fyhrquist F et al. J Hum Hypertens. 1995;9 (suppl 5): S19S24; Booz GW et al. Heart Fail Rev. 1998;3:125130; Beers MH et al. eds The Merck Manual of Diagnosis and Therapy. 17th ed. Whi
5、tehouse Station, NJ: Merck Research Laboratories. 1999: 16821704; Anderson S.Exp Nephrol. 1996;4(suppl 1):3440; Fogo AB. Am J Kidney Dis. 2000;35:179188.,死亡,肾小球滤过率,蛋白尿,醛固酮分泌,肾小球硬化,Ang ,动脉粥样硬化,血管收缩,血管过度增生,内皮功能障碍,左室肥厚,纤维化,重构,细胞凋亡,中风,高血压 MI,心力衰竭,肾功能衰竭,血管紧张素和靶器官损害,RAS激活对心脏重构的机制,Pepine CJ. Vascular Biolo
6、gy 2002;Vol 2,No.1 1-8.,RASI系统药物作用机制,ACE抑制剂治疗心衰的随机对照试验,ANBP2表明应用ACEI可显著降低高血压病人心衰发生率,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,所有心血管事件 或所有原因死亡,心力衰竭,卒中,ACEI组相对危险度,0.89,与利尿剂相比P0.05,11%,0.85,与利尿剂相比,15%,无统计学差异,0.93,RR,N Engl J Med. 2003 Feb 13;348(7):583-92,ACE抑制剂对32项试验的荟萃分析,0 5 10 15 20 25 30 35 40 45
7、 50,危险度降低（）,心衰死亡率或住院率,总死亡率,心衰死亡率,致命性/非致命性心梗,0.001 35%,0.001 23%,0.001 31%, 0.40 (2,500) 安慰剂 (常规治疗) 左心室收缩功能保留者,ELITE II:,Pitt B, et al. Lancet. 2000;355:1582-1587.,试验目的:氯沙坦优于卡托普利 主要终点:所有原因死亡率 次要终点:猝死; 所有原因和因CHF住院率 随机分组:3152 例 ACE-I 受益患者 65 岁, NYHA II - IV, EF 40 % 氯沙坦; 50 mg qd (n = 1578) 卡托普利; 50 mg
8、 tid (n = 1574) 随访:直到 510 例死亡,Val-HeFT: 研究回顾,5010例患者 18 岁; EF 40%; NYHA IIIV,利尿剂 (85%), 地高辛 (67%), -阻滞剂 (35%)ACE 抑制剂 ( 93%),缬沙坦 40 mg bid 调整至 160 mg bid,随机分组,接受基础治疗,安慰剂,Val-HeFT: 所有原因病死率与病残率联合终点,Cohn JN. Circulation. 2000;102:2672-2676.,0,65,70,75,80,85,90,95,缬沙坦,安慰剂,100,p=0.009,月,无事件概率 (%),危险下降13.3
9、%,Val-HeFT: 因心力衰竭住院*,0,65,70,75,80,85,90,95,100,p0.00001,月,无事件概率,危险下降27.5%,*First hospitalization.Cohn JN. Circulation. 2000;102:2672-2676.,缬沙坦,安慰剂,所有原因病死率和病残率联合终点,未接受ACEI基础治疗亚组,p0.00002,月,无事件生存率,危险下降 49 %,Maggioni AP, Anand IS et al. JACC,2002,缬沙坦 n = 185,安慰剂 n = 181,50,100,0,3,6,9,12,15,18,21,24,2
10、7,30,生存率 (%),60,70,80,90,随机分组后 (月),危险下降 41 % P = 0.017,所有原因死亡率,未接受ACEI基础治疗亚组,Maggioni AP, Anand IS et al. JACC,2002,缬沙坦 n = 185,安慰剂 n = 181,安慰剂,缬沙坦,0.15 0.10 0.05 0.00,0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 （月）,Log rank 检验P0.0001,估计AF发生率,Maggioni et al. Am Heart J 2005;149:548-557,ValHeFT亚组研究结果,缬沙坦组AF发生率显著降低37%,
11、37%,ARB减少AF的可能机制,RAAS系统抑制剂可改善心房的电重构和结构重构，抑制AF发生。RAAS系统抑制剂可以通过减少心房胶原沉积，限制和延迟心房的异常冲动，而减少AF的发生和持续。,Maggioni et al. Am Heart J 2005;149:548-557,ARB降低AF发生及复发的有益作用主要与ARB改善心房电重构机制有关，即减少了心房在持续高频电激动后心肌ERP的持续缩短，保持正常的不应期频率适应机制，从而 避免了心房电重构的发生。心肌电重构的形成与心房肌内钙超负荷有关。研究证明，心房内压力增加，使心房肌AT1受体 mRNA上调，大大增强了血管紧张素在局部的作用，而血
12、管紧张素 可增加心肌细胞内钙超负荷（抑制钙泵活性），ARB对心房电重构的抑制可能与预防心肌钙超负荷作用有关。,ARB减少AF的可能机制,戚文航，CHINESE JOURNAL OF CARDIOLOGY,2004 ,Vol.32, No.11,P.1042-1043,结论,AF使心衰患者的预后进一步恶化 BNP水平和年龄是AF发生的强预测因子 缬沙坦可显著降低AF发生率达37% 区别于其他ARB的研究, 在心衰治疗（ACEI和阻滞剂）基础上加用缬沙坦仍能对预防AF提供进一步的益处,Maggioni et al. Am Heart J 2005;149:548-557,2002年8月14日 缬沙坦已获得 FDA批准 用于治疗心衰的适应症,CHARM 联合用药组,CHARM 心功能良好组,CHARM试验（坎地沙坦治疗心衰对病死率和病残率降低的研究）,3 组试验比较坎地沙坦与安慰剂对有症状的心衰患者的作用,CHARM 替代治疗组,n=2028 LVEF 40% 不能耐受ACEI,
