第二十四章抗菌药物合理应用

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1、第二十四章 抗菌药物的合理应用,第一节 概述 一、 基本概念 （一） 化疗药物、抗生素、抗菌药物,化疗药物,抗微生物药,抗寄生虫药,抗肿瘤药,抗细菌药,抗真菌药,抗病毒药,化疗药物：能抑制或杀灭病原体的化学药物；抗生素：自然界微生物的产物，能抑制和杀灭病原体;抗菌药物：抗细菌和抗真菌药。,抗菌药物,（二） 抗菌谱、抗菌活性、化疗指数抗菌谱：指抗菌药抑制或杀灭病原微生物的范围。窄谱抗菌药和广谱抗菌药。 抗菌活性：指药物抑制或杀灭细菌的能力。抑菌药和杀菌药。 化疗指数：LD50/ED50，是衡量化疗药物临床应用价值和安全性评价的重要参数。,（三） 药敏试验 药敏试验:测定抗菌药物在体外对病原微生物

2、抗菌作用的方法。 最低抑菌浓度(MIC)：药物能够抑制培养基内细菌生长的最低浓度； 最低杀菌浓度(MBC)：药物能够杀灭培养基内细菌的最低浓度。药物常用量时达到的平均血药浓度超过MIC的5倍以上，为高度敏感；相当于或略高于MIC为中度敏感；低于MIC为耐药。,（四） 抗生素后效应和首次接触效应 抗生素后效应:将细菌暴露于浓度高于MIC的某种抗菌药后，再去除培养基中的抗菌药，在一定时间范围内(常以小时计)细菌繁殖不能恢复正常。青霉素。 首次接触效应:抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，而持续接触效应并不加强，必须间隔一定的时间才会再次起效。氨基糖苷类。,二、 抗菌药物作用机制,（一） 抑制

3、细菌细胞壁合成：-内酰胺类，万古霉素类等。 （二） 影响细胞膜通透性：多烯类两性霉素B等;氨基苷类。,（四） 影响叶酸及核酸代谢：磺胺类、甲氧苄啶影响叶酸代谢；喹诺酮类抑制DNA回旋酶和拓扑异构酶IV;利福平抑制DNA依赖性RNA多聚酶。,（三） 抑制细菌蛋白质的合成：氯霉素、林可霉素类和大环内酯类作用于50S亚基；四环素类和氨基糖苷作用于30S亚基。,第二节 常用的抗菌药物及药理学特点,一、-内酰胺类（一）青霉素类：天然青霉素；半合成青霉素耐酸青霉素、耐酶青霉素、广谱青霉素、抗铜绿假单孢菌广谱青霉素、抗G-菌青霉素。（二）头孢菌素类：第14代（三）非典型-内酰胺类：头霉素类、碳青霉烯类、青霉

4、烯类、 -内酰胺酶抑制剂、 单环-内酰胺类、氧头孢烯类,（一）青霉素类,1. 天然青霉素：青霉素G 2. 耐酸青霉素：青霉素V 3. 耐酶青毒素：甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林。 4. 广谱青霉素：氨苄西林、阿莫西林。 5. 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素：羧苄西林、哌拉西林、美洛西林、阿洛西林。 6. 抗革兰氏阴性菌青霉素：美西林。,G球菌:A组溶血链球菌,肺炎球菌/草绿色链球菌，肠球菌 G杆菌：白喉棒状杆菌，破伤风梭菌，炭疽杆菌，产气荚膜梭状芽胞杆菌李斯特菌病等 其它：鼠咬热小螺菌，螺旋体、放线菌,天然 青霉素,抗菌谱:,适应症:,血流感染、脑膜炎、肺炎、咽炎、扁桃体炎、中耳炎

5、、猩红热、丹毒/草绿色链球菌心内膜炎、肠球菌性心内膜炎；白喉，破伤风，气性坏疽、炭疽，李斯特菌病 ；鼠咬热；梅毒、雅司、回归热、钩端螺旋体病;放线菌病,青霉素G,注意事项,1.对G杆菌无效； 2. 耐药：金葡菌；脑膜炎球菌，淋球菌；肺炎球菌 3. po无效； 4.过敏：过敏性休克,耐酸 青霉素,可以口服，用于轻症感染,青霉素V,双氯西林(dicloxacillin) 氟氯西林(flucloxacillin) 氯唑西林(cloxacillin) 苯唑西林(oxacillin),耐酶 青霉素,可以口服，对产酶金葡菌有效，对MRSA无效。,甲氧西林,敏感金葡菌 产酶金葡菌/耐药金葡菌 耐甲氧西林金葡

6、菌MRSA,广谱 青霉素,阿莫西林、氨苄西林等 特点：耐酸、不耐酶、广谱、对绿脓杆菌无效。适应症：呼吸道感染、尿路感染、胆道感染、皮肤及软组织感染、脑膜炎、血流感染、心内膜炎等,氨苄西林：肠球菌、李斯特菌感染首选 阿莫西林：口服吸收比氨苄西林好；呼吸道感染，口腔厌氧菌感染，幽门螺杆菌感染（消化性溃疡）,抗铜绿假单胞菌 广谱青霉素,羧苄西林 哌拉西林 阿洛西林 美洛西林,特点：广谱 、对绿脓杆菌有效 、不耐酸、不耐酶。,适应症：肠杆菌科细菌及铜绿假单胞菌所致的呼吸道感染、尿路感染、胆道感染、腹腔感染、皮肤及软组织感染等。,美西林,抗G-杆菌 的青霉素,特点：主要作用于G-杆菌，对肠杆菌科细菌作用

7、较强。,第一代：主要用于抗药金葡菌感染。呼吸道，尿路感染，皮肤，软组织感染。 第二代：主要用于治疗G性杆菌所致的呼吸道、胆道感染泌、菌血症，尿道感染。 第三代：主要用于治疗尿路感染以及危及生命的败血症、脑膜炎、骨髓炎、肺炎，绿脓杆菌等严重感染。 第四代：广谱、高效、高度稳定。用于对第三代耐药者。,G+.G-;厌氧菌，铜绿假单孢菌；酶的稳定性；药动学特性；肾毒性,(二)头孢菌素类,头孢噻肟：肠杆菌科，A、B组溶血性链球菌，肺炎球菌，金葡菌/绿脓杆菌,肠球菌，李斯特菌，脆弱类杆菌 ；脑脊液浓度高。 头孢曲松：肠杆菌科，流感杆菌，淋球菌，脑膜炎球菌；金葡菌，溶血性淋球菌，肺炎球菌/绿脓杆菌，脆弱类杆

8、菌，肠球菌；半衰期长，8小时；脑脊液浓度高。 头孢他定：绿脓杆菌，肠杆菌科，肺炎球菌，淋球菌，脑膜炎球菌。 头孢哌酮：绿脓杆菌作用强，其他弱于头孢噻肟；胆道浓度高。,亚胺培南+西司他丁 帕尼培南+倍他米隆 美洛培南、比阿培南,碳青霉烯类,（三）非典型-内酰胺类,抗菌谱广：多数G、G的需氧菌、厌氧菌。包括耐药金葡菌、绿脓杆菌 。 抗菌力强 ：高效，粒细胞缺乏病合并感染患者往往有效。 耐药性少：对-内酰胺酶高度稳定，与其他药无交叉耐药性。 不良反应轻。不耐酸不能口服。,本身无明显抗菌作用，但能抑制内酰胺酶。 克拉维酸舒巴坦他唑巴坦,-内酰胺酶 抑制剂,奥格门汀：阿莫西林+克拉维酸 泰门汀：替卡西林

9、+克拉维酸 优力新：氨苄西林+舒巴坦 他唑西林：哌拉西林他唑巴坦,氨曲南 肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌/阳性菌和厌氧菌 与青霉素类、头孢菌素类交叉过敏少 肾毒性低,单环 -内酰胺类,二、大环内酯类、林可霉素类和万古霉素,（一）大环内酯类：红霉素，罗红霉素，克拉霉素和阿奇霉素。 G+细菌，流感杆菌、百日咳杆菌、布鲁斯菌等部分G-菌，多数厌氧菌，军团菌，空肠弯曲菌，肺炎支原体、衣原体，脲原体。 主要的不良反应为胃肠不适，红霉素酯化物有肝脏毒性 新大环内酯类：对肺炎支原体、衣原体、军团菌作用强；半衰期长，胃肠反应轻。红霉素t1/2为1.6 1.7h；罗红霉素t1/2为 1214h；阿齐霉素t1/2为2

10、3d。,林可霉素和克林霉素。 G球菌、厌氧菌有效 骨组织浓度高，骨髓炎为首选药。 严重的不良反应为伪膜性肠炎（难辨梭菌）。 克林霉素的吸收，抗菌活性，毒性，临床疗效均优于林可霉素。,（二） 林可霉素类,（三）万古霉素,糖肽类抗生素，抑制细胞壁合成 耳毒性，肾毒性，变态反应（红人综合症） 对G+菌作用强：MRSA、MRSE、肠球菌 严重的G+菌感染：MRSA、MRSE、肠球菌，对-内酰胺类抗生素过敏者；其他抗生素引起的伪膜性肠炎甲硝唑无效者。,三、氨基苷类,天然药物： 链霉素、庆大霉素、卡那霉素、西索米星 人工合成：妥布霉素、阿米卡星、奈替米星、小诺霉素,抗菌作用,1. 需氧G杆菌，静止期杀菌药

11、。绿脓杆菌：妥布霉素、阿米卡星、 庆大霉素。 2. 金葡菌 3. 对结核菌有效：链霉素、卡那霉素、阿 米卡星 各药在常用剂量下抗菌活性大致相同。,链霉素：兔热病；鼠疫，布氏杆菌病（四环素合用）；结核 庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、奈替米星、异帕米星、小诺米星、依替米星： 葡萄球菌属，耐药金葡菌；G-b，肠杆菌科、绿脓杆菌。,临床应用,体内过程,po难吸收（1%）t1/2为23h，每日要给24次药严重肾功能不良时t1/2为35150h 主要分布在细胞外液，组织细胞内含量较低 ，不易透过血脑屏障。 90以原形从肾脏排泄，治疗泌尿道感染好，碱化小便抗菌作用加强,不良反应,耳毒性：前庭、耳蜗 避免与万

12、古霉素、呋塞米/苯海拉明等药合用。 注意家族易感性：链霉素;注意先兆；检查高频音听电图、眼震颤电图 根据肾功能调整剂量，监测血药浓度 肾毒性: 年老、剂量过高以及合用两性霉素B、杆菌肽、头孢噻吩、环丝氨酸、多粘菌素B或万古霉素可增加肾毒性的发生。 神经肌肉阻断作用:钙剂、新斯的明；肌松药、重症肌无力。 过敏反应:链霉素,四、四环素类及氯霉素,（一）四环素： 天然：四环素、土霉素 、金霉素 半合成：多西环素、 米诺霉素 。,适应症： 1）立克次体病：斑疹伤寒、恙虫病、立克次体肺炎和Q 热； 2）支原体感染：支原体肺炎、脲原体尿道炎等； 3）衣原体感染：肺炎衣原体肺炎、鹦鹉热、性病淋巴肉芽肿、宫颈

13、炎及沙眼衣原体感染等； 4）回归热螺旋体所致的回归热； 5）布鲁菌病（链霉素合用）；6）霍乱；7）兔热病；8）鼠疫。 药动学：口服吸收不完全、有限度、易受食物和含多价阳离子影响 ；分布广泛，易沉淀于骨和牙组织、进入胎儿循环和乳汁、不易进入脑脊液 。 不良反应：二重感染；影响骨、牙生长的；孕妇肝脏损害。,半合成四环素特点,长效高效。多西环素（8-10小时）；米诺环素（13-20小时） 吸收不受食物影响。受离子的影响。 多西环素大部分以结合或络合的无活性代谢产物由粪便排泄，故对肠道菌群无影响，肾 功能不全时仍可使用。 抗菌活性强，对耐青霉素、耐四环素的金葡菌。,（二）氯霉素,适应症：细菌性脑膜炎和

14、脑脓肿；伤寒副伤寒；厌氧菌（脆弱拟杆菌）；Q 热等立克次体感染。 不良反应：粒细胞、可逆性红细胞、再障、急性循环衰竭（灰婴综合征）、二重感染 、过敏：皮疹，血管神经性水肿、胃肠反应。,(一）喹诺酮类,五、合成抗菌药,一代：萘啶酸（1962） 二代：吡哌酸（1974） 三代：氟喹诺酮类（1979）诺氟沙星 、环丙沙星 、氧氟沙星 、左氧氟沙星 、洛美沙星 、氟罗沙星、 司帕沙星 、莫西沙星 、吉米沙星 、加替沙星 、 帕珠沙星,抗菌作用,广谱杀菌药 G+菌:肺炎链球菌、A 组溶血性链球菌 G-菌:流感杆菌、肠杆菌科、肺炎杆菌、铜绿假单孢菌 部分药物对结核分技杆菌、军团菌、支原体及衣原体、厌氧菌有

15、效。,机制 （一）抑制细菌拓扑异构酶 1DNA回旋酶（DNA gyrase）：喹诺酮类抗G-的重要靶点 2拓扑异构酶IV（topoisomerase IV）喹诺酮类抗G+的重要靶点 （二）诱导DNA的错误复制、抑制RNA和蛋白质合成,抑制A亚基 A：断链、再连接 B：交换，ATP水解,口服F值：诺氟沙星30一50，环丙沙星50一74，氧氟沙星、洛美沙星90。同服抗酸药如A l 3+、Mg 2+、Ca 2+等导致喹诺酮药物生物利用度下降。 分布广： Vd大，组织浓度高。泪腺、唾液腺、胃肠道、泌尿生殖系统和呼吸道的粘膜以及心、肺组织的浓度非常高。血药峰浓度不高，一般在脑脊液中浓度不高。 体内消除：

16、培氟沙星以肝清除为主；氧氟沙星、洛美沙星以肾清除为主；诺氟沙星、依诺沙星、环丙沙星、斯帕沙星则肝、肾消除均为重要途径。肾功能减退时蓄积致中枢不良反应加重。,药动学特性,临床应用,1.泌尿生殖系统感染：肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌等所致的尿路感染；细菌性前列腺炎和非淋菌性尿道炎以及宫颈炎. 诺氟沙星生物利用度低，肠腔和尿路浓度高；大肠杆菌、淋球菌耐药。 2.呼吸道感染：肺炎克雷伯菌、肠杆菌属、假单胞菌属等所致下呼吸道感染。肺炎链球菌和A 组溶血性链球菌所致的急性咽炎和扁桃体炎、中耳炎和鼻窦炎等，肺炎链球菌、支原体、衣原体等所致肺炎。左氧沙星、环丙沙星、莫西沙星。MRSA耐药率高。 3.伤寒沙门菌感染：首选。氧氟沙星、左氧沙星胆道浓度高。 4.肠道感染:志贺菌属、非伤寒沙门菌属、副溶血弧菌等。 5.腹腔、胆道感染及盆腔感染：需与甲硝唑等抗厌氧菌药物合用。,不良反应,1、胃肠反应 2、神经系统：头痛、头晕、失眠、偶尔抽搐（癫痫史者不宜用） 3、过敏：药疹、瘙痒、红斑、光敏反应 (洛美沙星，培氟沙星、司氟沙星），应避免阳光直射。过敏患者禁用。 4、肝脏毒性：转氨酶升高 5、肾脏毒性 6、幼年动物的关节软骨有损害，孕（乳）妇、儿童不宜用(18 岁以下)。,