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1、2018/9/24,中国药科大学微生物学教研室,1,第七章 细胞因子（cytokines,CKs）,2018/9/24,中国药科大学微生物学教研室,2,一、细胞因子概念：一类主要由免疫细胞和相关细胞活化后产生的高活性、多功能的小分子蛋白质。（不包括免疫球蛋白、补体和一般生理性细胞产物。）,2018/9/24,中国药科大学微生物学教研室,3,二、细胞因子特点：1、结构特点低分子量（660kD）多肽或糖蛋白，多以单体形式存在。2、产生特点产生细胞广泛_，细胞活化后产生，短暂的自限性分泌，自分泌、旁分泌形式为主_（有时也可内分泌方式作用于远端靶细胞），多源性和网络性_ 。3、作用特点需要与相应受体结
2、合发挥功能，高效性（pmol/L）、多效性_、网络性_ 、无特异性和MHC限制性 。,2018/9/24,中国药科大学微生物学教研室,4,细胞因子的来源,活化的免疫细胞：淋巴细胞尤其是T细胞、单核细胞/巨噬细胞、粒细胞、肥大细胞等。 基质细胞类：血管内皮细胞、成纤维细胞、上皮细胞、中枢神经系统的小胶质细胞等。 某些肿瘤细胞。,2018/9/24,中国药科大学微生物学教研室,5,自分泌 autocrine,内分泌 endocrine,血液循环,远距离作用,旁分泌 paracrine,作用于毗邻细胞,作用于分泌细胞自身,细胞因子的产生及分泌特点,2018/9/24,中国药科大学微生物学教研室,6,
3、肥大细胞,胸腺细胞,B,IL-4,多效性,活化、增殖、分化,增殖,增殖,2018/9/24,中国药科大学微生物学教研室,7,细胞因子作用网络图,2018/9/24,中国药科大学微生物学教研室,8,IL-2、 IL-4、 IL-5,IL-4 + IL-5,B细胞,IL-4,IFN-g,拮抗,重叠,协同,均有刺激B细胞增殖的功能,更有效地诱导IgE类别转换,IFN-g 阻断IL-4诱导类别转化的作用，IL-4抑制IFN-g,B,B,B,2018/9/24,中国药科大学微生物学教研室,9,三、细胞因子种类：白细胞介素（IL）、干扰素（IFN）、集落刺激因子（CSF）、肿瘤坏死因子（TNF）、生长因子
4、（GF）、趋化性细胞因子（chemokine）,2018/9/24,中国药科大学微生物学教研室,10,自20世纪80年代起，由于陆续发现的多数细胞因子均来源于白细胞，并参与白细胞间的相互作用，故将他们统称为白细胞介素。目前已经证实，白细胞以外的其他某些细胞也产生IL，但仍沿用此名。目前发现已超过IL-22。,2018/9/24,中国药科大学微生物学教研室,11,（一）白细胞介素(Interleukin,IL),1 产生细胞：淋巴细胞、单核吞噬细胞等 2 作用介导白细胞间相互作用、调节细胞的生长分化、参与免疫应答和介导炎症反应 3 种类：IL-1 IL-30,2018/9/24,中国药科大学微生
5、物学教研室,12,4 各论IL-1 发热, 促进T、B细胞增殖分化 IL-2 T细胞生长因子，增强NK细胞和LAK细胞的杀伤活性IL-3 刺激骨髓多能干细胞的增殖分化,2018/9/24,中国药科大学微生物学教研室,13,IL-4：促进B细胞增殖分化，诱导B细胞发 生Ig类别转换，产生IgE或IgG类抗体抑制Th1细胞 IL-5: 促进B细胞增殖分化，诱导B细胞发生Ig类别转换，产生IgA类抗体刺激T细胞增殖分化 IL-6：促进T、B细胞增殖分化,2018/9/24,中国药科大学微生物学教研室,14,IL-7： 诱导胸腺细胞分化、前T和前B增殖 IL-8： 趋化因子 IL-10：抑制性细胞因子
6、，抑制TH1细胞合成分泌细胞因子 IL-13：抑制单核巨噬细胞合成分泌炎性细胞因子（IL-1、6、8和TNF-）,2018/9/24,中国药科大学微生物学教研室,15,2018/9/24,中国药科大学微生物学教研室,16,（二）干扰素（Interferon,IFN） I 型干扰素： 干扰素、 来源：白细胞、成纤维细胞、病毒感染的组 织细胞等 功能：抗病毒感染、抗肿瘤生长免疫调节(较弱） 应用：病毒感染性疾病等，肝炎、 SARS,2018/9/24,中国药科大学微生物学教研室,17,II型干扰素：干扰素（IFN)来源：活化的T细胞和NK细胞产生 功能：免疫调节(提高单核巨噬细胞、树突状细胞的抗原
7、提呈能力；增强Tc细胞和NK细胞的杀伤活性；抑制TH2细胞形成，下调体液免疫应答； 趋化作用）抗病毒和抗肿瘤作用（次要）,2018/9/24,中国药科大学微生物学教研室,18,（三）肿瘤坏死因子(Tumor necrosis factor, TNF)：可以直接诱导肿瘤细胞凋亡的细胞因子。分类：TNF活化的单核巨噬细胞产生 亦称恶液质素TNF活化的T细胞产生，亦称淋巴毒素。两种TNF的分子量为51kD， 结构为同源三聚体，具有相同的结合受体和生物学活性,2018/9/24,中国药科大学微生物学教研室,19,TNF的生物学活性,1 杀瘤、抑瘤作用 （1）直接杀伤或抑制肿瘤细胞 （2）激活NK细胞和
8、巨噬细胞，间接发挥作用 （3）损伤血管内皮细胞，促进血栓的形成，阻断肿瘤组织的血流供应，导致肿瘤出血坏死2 免疫调节作用 （1）刺激靶细胞合成分泌细胞因子，如IL-1、IL-6 （2）增强T、B细胞对抗原和有丝分裂原的增殖反应 （3）增强Tc细胞对靶细胞的杀伤活性,2018/9/24,中国药科大学微生物学教研室,20,3 促进炎症反应 （1）诱导血管内皮细胞表达细胞间粘附分子1（ICAM-1) （2）分泌IL-1、 IL-8等炎症分子和趋化因子 （3）增强中性粒细胞和单核吞噬细胞的吞噬功能 4 抗病毒作用 （1）类似于IFN的作用 （2）直接杀伤病毒感染细胞,2018/9/24,中国药科大学微
9、生物学教研室,21,5 致热作用 内热性热源质 （1）直接作用于下丘脑体温调节中枢 （2）刺激巨噬细胞释放IL-1 6 引发恶液质由TNF引起，能够促进蛋白脂肪消耗、分解，引起代谢紊乱，表现为厌食、恶心、消瘦、衰弱和贫血,2018/9/24,中国药科大学微生物学教研室,22,大剂量TNF注射造成恶液质的小鼠模型,2018/9/24,中国药科大学微生物学教研室,23,分类 粒细胞集落刺激因子（granulocyte-CSF, G-CSF) 巨噬细胞集落刺激因子（macrophage-CSF，MCSF) 粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-maceophage-CSF, GM-CS
10、F) 红细胞生成素（erythropoietin, EPO) 干细胞生成因子（stem cell factor,SCF) 多能集落刺激因子（multi-CSF),（四）集落刺激因子 (Colony stimulating factor, CSF):,2018/9/24,中国药科大学微生物学教研室,24,2018/9/24,中国药科大学微生物学教研室,25,集落刺激因子的作用,2018/9/24,中国药科大学微生物学教研室,26,(五）生长因子(Growth factor)具有促进不同类型细胞生长效应的细胞因子分类：转化生长因子（transforming growth factor-,TGF)表
11、皮生长因子（epidermal growth factor, EGF)血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF)成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor, FGF)神经生长因子(nerve growth factor, NGF)血小板衍生的生长因子（platelet derived growth factor, PDGF) 肝细胞生长因子（hepatic growth factor, HGF),2018/9/24,中国药科大学微生物学教研室,27,例：转化生长因子为同源二聚体，MW25kD产生细胞：正常细胞和
12、肿瘤细胞,2018/9/24,中国药科大学微生物学教研室,28,生物学活性： （1）对造血干细胞、上皮细胞、血管内皮细胞、T细胞和B细胞具有生长抑制作用，但对肿瘤细胞的生长无抑制作用 （2）抑制IL-2诱导的T、B细胞活化。 （3）抑制巨噬细胞、NK细胞、LAK细胞和Tc细胞的杀伤活性,2018/9/24,中国药科大学微生物学教研室,29,（4）促进间质细胞增殖，对成纤维细胞、成骨细胞和平滑肌细胞等促分裂作用 （5）对单核细胞和成纤维细胞具有趋化作用，促进伤口愈合。 （6）促进细胞外基质如 胶原蛋白和纤粘连蛋白的生成，在细胞形态维持和增殖、分化过程中起重要作用，有利于胚胎发育和细胞修复,201
13、8/9/24,中国药科大学微生物学教研室,30,(六） 趋化因子(Chemokine):一组具有趋化作用的细胞因子,能吸引免疫细胞到免疫应答局部,参与免疫调节和免疫病理反应。,2018/9/24,中国药科大学微生物学教研室,31,根据蛋白质的一级结构进行分类：CXC （）趋化因子；CC （）趋化因子；C （）趋化因子；CX3C （）趋化因子。,C为半胱氨酸,X为任意氨基酸,2018/9/24,中国药科大学微生物学教研室,32,2018/9/24,中国药科大学微生物学教研室,33,2018/9/24,中国药科大学微生物学教研室,34,四、细胞因子受体（CKR）：膜结合型和可溶型。,2018/9/
14、24,中国药科大学微生物学教研室,35,1,2018/9/24,中国药科大学微生物学教研室,36,2018/9/24,中国药科大学微生物学教研室,37,五、细胞因子的主要生物学作用,1 抗感染和抗肿瘤 2 免疫调节作用 3 刺激造血细胞增殖分化 4 参与和调节炎症反应 5 其它,2018/9/24,中国药科大学微生物学教研室,38,六、细胞因子（及受体）的临床意义1 细胞因子的存在与疾病发生- 2 细胞因子临床检测的意义-3 细胞因子用于临床治疗-,2018/9/24,中国药科大学微生物学教研室,39,细胞因子的存在与疾病发生,细胞因子及其受体的缺陷 IL-2受体链缺陷先天性性联重症联合免疫缺
15、陷病人（XSCID），表现为体液免疫和细胞免疫的双重缺陷 细胞因子表达过高风湿关节炎的滑膜液中 IL-1、IL-6、IL-8水平明显高于正常人，而这些细胞因子均可促进炎症过程，使病情加重。 可溶性细胞因受体的水平增加（封闭了细胞因子的功能 ）。,2018/9/24,中国药科大学微生物学教研室,40,细胞因子引起的病理反应,2018/9/24,中国药科大学微生物学教研室,41,2018/9/24,中国药科大学微生物学教研室,42,细胞因子临床检测的意义可用于判断机体免疫功能，进行疾病辅助诊断，判断病程，预后，评价治疗效果IL-2、IL-4、IL-5、IFN-等缺失 - T细胞活化及功能缺陷；TN
16、F-（血清）- 类风湿关节炎、感染性休克等；IL-1、IL-6及TNF-（关节囊滑液）- 类风湿关节炎；IL-1（血清）- 慢性血清病、免疫复合物肾病等；sIL-2R（血清）- 白血病、多发性硬化、 AIDS、移植排斥反应等。,2018/9/24,中国药科大学微生物学教研室,43,细胞因子用于临床治疗主要治疗方式： A. 细胞因子补充疗法B. 细胞因子阻断疗法（1）治疗炎症反应IFN-：疱疹性角膜炎、乙型肝炎等；IL-10：类风湿性关节炎。（2）治疗恶性肿瘤IL-2 ：肾细胞癌、黑色素瘤；IL-18、IL-10、IL-12、G-CSF、IFN-、 IFN-、TNF-等(转基因)：多种肿瘤。,2018/9/24,中国药科大学微生物学教研室,44,（3）治疗自身免疫性疾病IFN- 多发性硬化症（MS）； IFN- 、 IL-1的抑制剂和TNF-单抗 类风湿性关节炎(RA）；抗IL-6 McAb SLE。,
