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1、糖皮质激素治疗肾脏疾病专家共识 （第二版）,中华肾脏病学会 2011.5,糖皮质激素临床应用广泛，是治疗很多疾病包括肾脏疾病的重要手段 免疫异常是众多肾脏疾病的重要发病机制，免疫调节或免疫抑制是治疗这些肾脏疾病的基础 糖皮质激素种类较多，作用明确，副作用明显 糖皮质激素的应用应有严格的指征，必须规范糖皮质激素的使用,肯達爾 Edward Calvin Kendall (18861972) 美國Mayo Clinic,糖皮质激素的问世-一个新的治疗时代的开始,賴希斯坦因 Tadeus Reichestein( 18971996) 瑞士巴塞爾大學,亨奇 Philip Showalter Hench
2、 (18961965） 美國 Mayo Clinic,糖皮质激素在药物研究和临床治疗历史上 具有里程碑意义,1950诺贝尔生理/医学奖,定义 分泌和调节 药理作用 作用机制 药代动力学 分类和选择 临床应用注意事项 用药方法 激素治疗反应的判断 在肾脏病的应用,定义 分泌和调节 药理作用 作用机制 药代动力学 分类和选择 临床应用注意事项 用药方法 激素治疗反应的判断 在肾脏病的应用,8章,10章,定义 分泌和调节 药理作用 作用机制 药代动力学 分类和选择 临床应用注意事项 用药方法 激素治疗反应的判断 在肾脏病的应用,糖皮质激素的定义,糖皮质激素（Glucocorticoid,GC） 由肾
3、上腺皮质束状带合成和分泌，包括一类激素 化学结构特征是具有21个碳原子的典型的固醇结构，其代表是皮质醇,糖皮质激素的合成,胆固醇,雄激素样类固醇 皮质类固醇,糖皮质激素 盐皮质激素,糖代谢 免疫 炎症,水、电解质代谢,定义 分泌和调节 药理作用 作用机制 药代动力学 分类和选择 临床应用注意事项 用药方法 激素治疗反应的判断 在肾脏病的应用,合成和分泌的负反馈调节,正常情况下，人体每天合成和分泌20mg皮质醇,CRH,ACTH,GC,下丘脑垂体肾上腺皮质轴（HPA）,内源性糖皮质激素的昼夜节律,刺激内源性糖 皮质激素合成 和分泌,定义 分泌和调节 药理作用 作用机制 药代动力学 分类和选择 临
4、床应用注意事项 用药方法 激素治疗反应的判断 在肾脏病的应用,药理作用,糖皮质激素作用广泛而复杂随剂量不同而有差异 生理情况-影响物质代谢过程 药理剂量-抗炎、免疫抑制等作用,药理作用,对代谢的影响 糖 外周组织对葡萄糖的摄取和利用 ，糖元异生 血糖升高，糖耐量下降 蛋白质 抑制合成，促进分解 皮肤变薄，伤口不易愈合 肌肉质量减少，肌萎缩 骨基质减少，骨质疏松，儿童骨骼发育停滞,药理作用,脂肪 脂肪分解，血游离脂肪酸浓度 脂肪再分布：四肢脂肪减少，面部和躯干脂肪 增多,“满月脸”、“水牛背” 水电解质 水、钠排泄减少 钾、钙排泄增多以上作用与剂量、疗程、药物种类和用药方法等有关,药理作用,抗炎
5、和免疫抑制作用,抗炎作用,对炎症各个环节都有作用 降低毛细血管通透性，促使水肿消退 抑制趋化作用和炎症细胞浸润 抑制吞噬抗原 抑制磷脂酶2的作用，使前列腺素和白三烯的合成减少 抑制缓激肽、中性蛋白酶、胶原酶和弹性蛋白酶的作用,引起T 细胞减少T细胞再分布至骨髓凋亡未成熟、新活化细胞 抑制T 细胞的抗原递呈抑制巨噬细胞合成IL-1抑制MHC II类抗原的表达 抑制T 细胞的活化抑制IL-2的合成和作用抑制IL-3、4、6和干扰素等,免疫抑制作用T细胞,抑制B细胞的增殖在B细胞受刺激前或刚受刺激时 抑制抗体的产生、促进抗体降解大剂量时 对 B 细胞的作用相对较弱,免疫抑制作用B细胞,不同糖皮质激素
6、 免疫抑制强度与抗炎强度之间无相关性,Langhoff等的研究表明，甲泼尼龙免疫抑制强度优于其他种类激素,甲泼尼龙地塞米松氢化可的松泼尼松龙 可的松11 2.2 1 0.6 0,比较了不同激素体外抑制人外周血淋巴细胞及Th细胞的效果 Erik Langhoff et al. Int. J. Immunopharmac, Vol 9,No.4,469-473,1987,进一步的思考？,很多疾病，特别是肾科疾病，应用糖皮质激素是同时应用其抗炎与免疫抑制两方面作用临床上区别不同糖皮质激素基本仅以抗炎强度/半衰期为划分标准提示我们也许需要进一步的工作，以更全面的考察激素的临床作用,作用机制,受体介导的
7、基因效应-经典途径 受体介导的非基因效应 细胞膜受体(mGR)介导的生化效应大剂量糖皮质激素与低亲和力受体,受体介导的基因效应,GC与GR结合 直接作用GR与GRE结合 间接作用 GR干扰其它转录因子的活性，调节靶基 因的转录， 发挥抗炎和免疫抑制作用,糖皮质激素受体介导的基因效应,细胞浆,细胞核,受体介导的间接作用-对NFB 的作用,受体介导的直接作用-对NFB 的作用 GR直接与亚单位P65结合GR与GRE结合并促进IB的表达,不同剂量时的作用机制不同,受体介导的基因效应-经典途径泼尼松10-12mol/L 受体介导的非基因效应 泼尼松10-9mol/L， 200mg/d 细胞膜受体(mG
8、R)介导的生化效应 泼尼松10-4mol/L 大剂量糖皮质激素与低亲和力受体,定义 分泌和调节 药理作用 作用机制 药代动力学 分类和选择 临床应用注意事项 用药方法 激素治疗反应的判断 在肾脏病的应用,不同糖皮质激素制剂的比较,抗炎 等效 半衰期 作用时间 保钠作用 剂量 （min） （h） 作用 考的松 0.8 25 30 812 2.0 氢化考的松 1.0 20 90 812 2.0 泼尼松 3.5 5 60 1236 1.0 泼尼松龙 4.0 5 200 1236 1.0 甲泼尼龙 5.0 4 180 1236 0 曲安西龙 5.0 4 120300 1236 0 倍他米松 25 0.
9、60 100300 3654 0 地塞米松 30 0.75 100300 3654 0,糖皮质激素的基本结构,21碳的四环结构,分子结构改变对糖皮质激素作用的影响很大 如:C 1 = C2双键结构, C 11羟基基团, C 6甲基基团, C 9氟化,蛋白结合,盐皮质激素性质,代谢转化速度,糖皮质激素性质,需肝脏转化,糖代谢影响,作用部位效应,生物学强度,排泄速度,跨膜能力,糖皮质激素的基本结构及变异,C6甲基化亲脂性,快速到达作用靶位组织渗透, 靶器官浓度高 迅速起效、增加抗炎活性,C1=C2双键结构糖皮质激素作用盐皮质激素作用 加强抗炎活性,C11位羟基化具有抗炎作用 若为酮基则需在肝脏内转
10、化肝功能不全时则不能转化 无需经肝脏转化直接起效,C9位氟化 抗炎活性 对HPA轴的抑制 肌肉毒性 同时增加疗效和副作用,甲泼尼龙,C6甲基化亲脂性,快速到 达作用靶位组织渗透, 靶器 官浓度高 迅速起效、增加抗炎活性,C1=C2双键结构糖皮质激素作用盐皮质激素作用加强抗炎活性,C11位羟基化才具有抗炎作用 若为酮基则需在肝脏内转化肝功能不全时则不能转化 无需经肝脏转化直接起效,甲泼尼龙的分子结构特点及意义,C1=C2双键增加抗炎活性 盐皮质激素活性减弱糖皮质激素活性增加 C6甲基化 迅速起效 C9未氟化 HPA轴抑制弱肌肉毒性少 C11羟基化 无需肝脏转化， 减轻肝脏负担,甲泼尼龙的作用特点
11、,C6甲基化，亲脂性增强，组织渗透性提高，能快速到达作用部位,穿透血脑屏障的能力依次为： 甲泼尼龙，地塞米松和氢化可的松,穿透血脑屏障的能力,穿透血脑屏障所需时间* 甲泼尼龙(甲强龙) 30分钟 6小时 地塞米松 24小时72小时,Kenneth J, Murray, M.D.,Ph.D. Current Trends in the Management of Primary Brain Tumors 神经外科 杂志学 1996,甲泼尼龙的作用特点,为活性药物，不需经肝脏转化，肝脏病时使用 不增加肝脏负担 不会因肝脏转化减少而影响其疗效,与受体的亲和力最高，而糖皮质激素的抗炎和免疫调节等作用是
12、通过糖皮质激素受体介导的,甲泼尼龙的作用特点,与血浆蛋白结合少，血浆游离浓度高只有游离糖皮质激素才有药理学活性，因此有效药物浓度较高，有利于快速发挥作用与受体的亲和力最高糖皮质激素的抗炎和免疫调节等作用是通过糖皮质激素受体介导的,甲泼尼龙的作用特点,常用糖皮质激素与受体亲和力比较,1、糖皮质激素的抗炎作用机制提示GC必须与细胞内存在于胞浆和胞核中的GC受体结合后才能起到激活受体的作用培训手册 * data from PNU file 2、甲泼尼龙比泼尼松龙有更强的支气管肺泡的渗透能力 J Allergy Clin Immunol 1989 3、甲泼尼龙比泼尼松龙在肺内有更高的浓度 Am Rev
13、 Resp Dis 1991,氢化可的松,泼尼松,泼尼松龙,甲泼尼龙,去炎松,比塞米松,2状态下胎儿肺细胞中糖皮质激素受体亲和力,受 体 亲 和 力,100,5,220,1190,190,710,与蛋白的结合为一种恒定的线性关系，在1-1000mg剂量时，游离部分始终与剂量成正比。因此可以预测激素剂量的改变而带来的血浆游离糖皮质激素的变化，并进一步预估对患者病情所带来的影响泼尼松龙在10mg以下时与蛋白的结合为非线性关系，在低剂量时与蛋白的结合较多，游离活性药物较少,甲泼尼龙的作用特点,Rohatagi S. et al. J. Clin. Pharmacol. 1997;37:916-925
14、,游离部分AUC / 总剂量AUC,与蛋白结合的比例恒定 游离浓度恒定，便于量效关系的判断,剂量(mg),甲泼尼龙的血浆清除率稳定，不会随用药时间的延长而增加，而泼尼松龙的血浆清除率随着用药时间的延长而明显增加，因此长期用药时有效血药浓度下降,甲泼尼龙的作用特点,1 4 7 10 13 16 19 22 25 28 31 34 40 43 46 49 52 55 58 61 64 67 70 73 76 79,1 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0,Methylprednisolone Prednisolone,时间(天),药物清除百分比%,药物清除速率恒定,由于酶的激活，泼尼松龙的清除随着用药时间的延长而增加，而甲泼尼龙无此现象,
