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1、直肠胃肠道间质瘤,中山大学肿瘤医院 结直肠科 伍小军,GIST定义,梭形细胞型（70%）,上皮样型（20%）,混合型（10%）,“GIST是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，在生物学行为和临床表现上可以从良性至恶性，免疫组化检测通常表达CD117，显示卡哈尔细胞(Cajal cell)分化，大多数病例具有c-kit或PDGFRA活化突变”,中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（2013年版）, 临床肿瘤学杂志, 2013;18(11):1030-1037.,GIST免疫组化表达,CD117阳性率为94%-98%，DOG1阳性率为94%-96%，两者高度一致 多数梭形细胞GIST（特别是胃GIST）表达CD34
2、 在常规工作中，推荐联合采用上述3项标记物 其它标记（desmin、HMB45、SDHB）,CD117 , 200X,DOG1, 200X,CD34, 200X,Lancet Oncol 2002; 3: 65564.,中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（2013年版）, 临床肿瘤学杂, 2013;18(11):1030-1037.,GIST病理诊断思路,解剖位置病理形态免疫组化基因突变,*需结合肿瘤原发部位和组织形态学特征，在排除其他类型（如平滑肌肿瘤、神经鞘瘤和纤维瘤等）后，可慎重做出野生型GIST的诊断,中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（2013年版）, 临床肿瘤学杂志, 2013;18(11):10
3、30-1037.,基因检测适应证,中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（2013年版）, 临床肿瘤学杂志, 2013;18(11):1030-1037.,微小GIST,直径1cm的GIST定义为微小GIST,GIST病理报告推荐格式,GIST的分布,收集2003年前国内正式发表的关于GISTs文献30篇,文献报道GIST的分布部位,资料来自中国中山大学肿瘤医院1990.12008.12 收治确诊，外科治疗且资料较完整 374例，约占同期胃肠道肿瘤2%。,我院GIST分布部位情况,我院GIST分布部位情况,GIST临床特征：,症状体征 肿瘤的大小、部位和侵犯的周围器官组织有关 早期肿瘤体积较小者常无症状，
4、较多病例是在患者体检或就诊其它疾病施行常规检查、手术时偶然发现 腹部症状：腹部不适、恶心、呕吐、疼痛、出血、肠梗阻、体重下降； 体征：腹腔包块、贫血、穿孔腹膜炎 出现症状的平均持续时间为4-6个月,1. Miettinen M et al. Hum Pathol. 1999;30:1213-1220. 2. Ghanem N et al. Eur Radiol. 2003;13:1669-1678.,直肠GIST临床特征,整个直肠及肛管均可发生，直肠GIST好发于中下段 直肠GIST可凸向直肠腔引起大便习惯（便频、便秘）、性状改变 累及黏膜时出现便血 压迫尿道出现排尿困难等症状，严重者出现肠梗
5、阻的表现 侵犯周围组织时会引起疼痛 直肠指检重要！ 多为黏膜下或外结节、肿物 肿物较小时指检表现为直肠黏膜下结节，与直肠炎性结节、平滑肌瘤或肉瘤及神经内分泌肿瘤（NET、类癌）等鉴别,直肠GIST的术前诊断原则,大多数可完整切除的GIST，手术前不推荐常规活检或穿刺 需要联合多脏器切除者，或手术后可能影响功能的，术前可考虑行活检明确病理诊断，以决定是否进行手术还是先用术前药物治疗 首选超声内镜引导下穿刺活检 造成腔内种植的概率甚小 直肠黏膜下肿物如需术前活检，推荐经直肠超声引导下穿刺活检,背景：GIST复发转移：首诊时15%50%，2年内 40%50%70%90%终会复发，仅10%无瘤生存；5
6、年生存率：35%65%,1.Blay JY, et al. Ann Oncol. 2005, 16(4):566-578； 2. Gold JS, et al. Ann Surg, 2006, 44(2):176-184; 3. Rossi C R, et al. Int J Cancer, 2003, 107(2):171-176; 4.中国胃肠道间质瘤专家组. 临床肿瘤学杂志, 2009, 14 (8):746-754; 5. Keun Park C, et al. Ann Surg, 2008, 247(6):1011-1018; 6. 薄林会, 等 国际内科学杂志, 2007, 34(
7、6):335-338； 7. Ohsie SJ, et al. J Cutan Pathol, 2008, 35(5):433.,治疗: 多学科综合治疗胃肠道间质瘤,治疗: 多学科综合治疗胃肠道间质瘤,一、外科手术完全切除结合分子靶向药物治疗治疗模式：术前靶向药物外科手术术后靶向药物辅助靶向药物疗效3年优于1年,不可切除/转移/复发GIST,原发性GIST可切除,手 术,伊马替尼,?,治疗: 多学科综合治疗胃肠道间质瘤,二、应用靶向药物甲磺酸伊马替尼 ：第一线（imatinib，glivec，格列卫）苹果酸舒尼替尼： 第二线 or 第一线（sunitinib，sutent，索坦）新药：第三线
8、regorafinib 三、 其他治疗介入、栓塞、射频等四、疗效观察：RESCIT Choi 标准,GIST多学科综合治疗,外科基本手术原则,手术目标是尽量争取R0切除 切缘？ R1切除，是否考虑二次手术应与患者商讨；对于低危病例，没有证据证明R1切除的预后比R0切除差 预计再次手术难度低并且风险可以控制，不会造成主要功能脏器损伤的，可以考虑二次手术 一般情况下不必常规清扫 避免肿瘤破裂和术中播散，术中探查要细心轻柔 删除了不同部位原发GIST的手术原则和手术方式 术后切缘阳性，采用分子靶向药物治疗。 ，extraction bag，避免肿瘤破裂播散）,,外科基本手术原则（GIST-2013版
9、）,腹腔镜手术：不再限定大小 重申腹腔镜手术容易引起肿瘤破裂和导致腹腔种植，故不推荐常规应用，一般用于胃GIST治疗。在有经验的医疗中心，可以根据肿瘤部位和大小考虑进行腹腔镜切除。 ，extraction bag，避免肿瘤破裂播散）,,外科基本手术原则（2cm的GIST-2013版）,位于胃的最大径线2cm的无症状拟诊GIST：根据超声内镜表现确定风险分级不良因素为边界不规整、溃疡、强回声和异质性如合并不良因素，应考虑切除如无不良因素，可定期复查超声内镜位于直肠的2cm的GIST：由于恶性程度较高，且肿瘤一旦增大，保留肛门功能的手术难度相应增大，倾向于手术切除 bag，避免肿瘤破裂播散）,典型
10、病例-伴有EUS不良因素的小GIST,14月前，因消化道出血胃镜见胃体小弯肿物并溃疡形成，建议手术，病人拒绝，1年后到我院就诊回看当时CT，可见溃疡形成并见肿瘤内部坏死表现,典型病例-伴有EUS不良因素的小GIST,2013-2-1,14月,当时的胃小GIST同时存在溃疡和异质性两个不良因素,直肠GIST基本手术原则,完全切除 局部切除（2cm） 局部切除、直肠前切除、直肠腹会阴联合根治术（25cm） 直肠前切除、直肠腹会阴联合根治术（ 5cm） 近年来由于靶向药物的使用，腹会阴根治术日益减少，推荐适应证为 药物治疗后肿瘤未见缩小 肿瘤巨大，位于肛门5cm以下，且与直肠壁无法分离 复发的病例，
11、在经过一、二线药物治疗后，未见明显改善，影响排便功能时 最大限度切除肿瘤，最大限度保留功能肛门！,Miles手术？,经肛门局部切除手术？,直肠GIST术前治疗,适应证 局部肿瘤较大，估计出血、破裂、联合脏器切除可能 不能切除或潜在可切除，难以R0切除 低位直肠，要求保肛 目的 降期、完全切除、避免联合脏器切除、减少手术风险 增加保肛率 减少术中破裂、医源性播散、术后局部复发 方法 术前靶向药物：伊马替尼 400mg、or 600mg,中国GIST专家治疗共识2011,直肠GIST术前治疗（GIST-2013版）,术前治疗时： 推荐先进行基因检测并根据检测结果确定是否适合伊马替尼治疗（ PDGF
12、RA D842V突变的胃GIST原发耐药）并确定其初始剂量（KIT外显子9突变应以高剂量治疗） 空心针(core-needle)穿刺标本较内镜超声细针穿刺(EUS-FNA)标本更能满足突变检测的标本量要求,中国GIST专家治疗共识2011,术后辅助治疗,GIST术后辅助治疗进展,即使完整切除术后，GIST患者也持续存在复发的风险 1年无复发生存在80%，2年在60-70%，5年在50-60% 目前主要的评价患者术后分期的方法有三种 Flechter 2002（NIH 2002） AFIP 2006 Joesuu 2008（NIH 2008） 其中，NIH 2008标准综合了肿瘤破裂情况，是对其
13、他方法的补充。 应根据患者的复发风险，选择伊马替尼的辅助治疗,GIST恶性风险评估,Chinese Clinical Oncology，Sep 2011，Vol 16，No 9,大小、直径 核分裂数、？/50HPF 部位 是否破裂？,NIH2008版恶性危险度评估标准,注：*为修订后增加的亚类,GIST术后辅助治疗更新,辅助治疗适应证：中高危复发风险GIST患者不同基因突变类型患者辅助治疗获益存在差异： c-kit 外显子11突变与PDGFRA非D842V突变患者辅助治疗可以获益 c-kit 外显子9突变与野生型GIST能否从辅助治疗中获益有待进一步研究 PDGFRA D842V突变GIST患
14、者未能从辅助治疗中获益,中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（2013年版）, 临床肿瘤学杂志, 2013;18(11):1030-1037.,GIST术后辅助治疗更新,中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（2013年版）, 临床肿瘤学杂志, 2013;18(11):1030-1037.,剂量和时限：,中 高 危 复 发 风 险 患 者,伊 马 替 尼 400mg/d 辅 助 治 疗,中危,至少给予伊马替尼 辅助治疗1年,至少给予伊马替尼 辅助治疗3年,高危,肿瘤 破裂,考虑延长 辅助治疗时间,GIST术后辅助治疗更新,中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（2013年版）, 临床肿瘤学杂志, 2013;18(11):103
15、0-1037.,经过术前治疗的GIST手术后药物维持时间： 共识：“R0切除者，术后药物维持时间可参考辅助治疗标准，以药物治疗前的复发风险分级来决定辅助治疗的时间” 由于术前活检不能确定核分裂象，常难以判断恶性危险度 原发GIST予术前辅助治疗者应视作高危，并建议予“术前+术后”至少3年应用伊马替尼,复发转移性GIST治疗更新（GIST-2013版）,中国胃肠间质瘤诊断治疗共识（2013年版）, 临床肿瘤学杂志, 2013;18(11):1030-1037.,伊马替尼和舒尼替尼均耐药进展： 新药临床研究，或给予既往治疗有效且耐受性好的药物维持治疗 Regorafenib瑞戈非尼，已获FDA批准
16、,直肠 GIST 术前治疗病例（一）,直肠 GIST术前治疗病例（一）,治疗前,治疗3月,治疗3月,治疗5月,直肠 GIST术前治疗病例（二）,直肠 GIST术前治疗病例（三）,直肠 GIST术前治疗病例（三）,治疗前,治疗1月,治疗2月,治疗11月,直肠 GIST术前治疗病例（四）,直肠 GIST术前治疗病例（四）,治疗前,治疗3月,治疗12月,治疗20月,直肠 GIST 复发治疗病例（五）,直肠 GIST 复发治疗病例（五）,全组374例GIST各部位的生存率比较,胃 结直肠 小肠,Wu XJ,et al.J INT MED RES.2012,40(5):1904-11,337例完全切除GIST不同部位生存率比较,Wu XJ,et al.J INT MED RES.2012,40(5):1904-11,肿瘤原发部位间的生存率比较,Wu XJ,et al.J INT MED RES.2012,40(5):1904-11,
