《王晓稼乳腺癌化疗药物与方案个体化实施策略--20090913》由会员分享，可在线阅读，更多相关《王晓稼乳腺癌化疗药物与方案个体化实施策略--20090913（84页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、乳腺癌化疗药物与方案个体化选择,浙江省肿瘤医院 浙江省癌症中心,王 晓 稼,胸部肿瘤研究指导中心,乳腺癌辅助治疗的进展,疾病相关复发风险降低百分比,0,10,20,30,40,17%,42%,46%,31%,CEF vs CMF Levine 2005,AC T vs AC Henderson 2003,Piccart 2005,三苯氧胺 vs 安慰剂 Fisher 2004,TAC vs FAC Martin 2005,28%,HER2+ & HER2-,Romond 2005,50,52%,HER2+,化疗+赫赛汀 vs 化疗,化疗+赫赛汀 vs 化疗,1995-2000,1990-199
2、4,1985-1989,1980-1984,1974-1979,Giordano SH, et al. Cancer. 2004;100:44-52.,Survival after Recurrence,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,0,6,12,18,24,30,36,42,48,54,60,Time (mo),Cumulative survival,目录,抗肿瘤药物的心脏毒性 蒽环类药物剂量与疗效关系 含紫杉类方案 剂量调整个体化范例,蒽环类药物心脏毒性 -剂量限制性毒性,了解下列因素有助于减少心血管毒副反应的发生率与程度 药物相关因素 给药剂量 累积剂量 给药方案 药物间同时还
3、是序贯方式 脂质体蒽环类药物能够降低心脏毒性 患者因素 年龄 既往心血管疾病（Previous cardiovascular disease） 放射治疗史（Radiation therapy） 代谢异常（Metabolic abnormalities） 药物超敏反应（Drug hypersensitivit）,能够增加蒽环类药物心脏毒性的药物,环磷酰胺 1, 2 高剂量时 与阿霉素联合时 紫杉醇Paclitaxel3 可导致心动过缓、高血压和阿霉素血浆浓度增加等 赫赛汀 导致短暂性心肌收缩功能降低 使阿霉素诱导的心脏毒副作用呈显性,1. Minow R, et al. Cancer. 1977
4、;39:1397-1402. 2. Appelbaum F, et al. Lancet. 1976;1:58-62. 3. Gianni L, et al. Ann Oncol. 2001;12:1067-1073.,NCIC CTG MA.5辅助治疗临床研究中LVEF 改变（ CEF vs CMF）,Shepherd LE, et al. ASCO 2006. Abstract 522.,Patients Experiencing Noted LVEF Decrease (%), 20%,0,20,40,60,80,100,CEF (n = 139),CMF (n = 144),CEF (
5、n = 291),CMF (n = 296),LVEF decrease:,0.7,8.5,90.8,74.9,20.1,5.0,91.0,8.3,0.7,80.7,18.6,0.7,6 Months（半年）,60 Months（5年）,警告,蒽环类诱导的心脏毒副作用不同于赫赛汀，有其自身的发生机制 赫赛汀引起的心脏功能不全似乎大多数为可复性，而前者大多永久性 。 并非所有化疗诱导的心脏损害表现一样。,I 型和II 型治疗相关心脏毒性比较,Type I 剂量累积相关性 不可逆性(细胞死亡) 有典型的活检病理学改变 阿霉素属于该类型 Type II 非剂量累积相关性 大多不可逆性(细胞功能障碍)
6、 活检没有阿霉素典型的病理学改变 赫赛汀属于该类型,心脏毒性的风险管理,蒽环类诱导（I型） 与其他引起的不可逆CHF非常相似 治疗上类似于非化疗药物诱导心脏毒性 避免增加心脏方案 控制高血压 鼓励生活方式改变 药理学手段的干预 考虑心脏移植（heart transplant）,type II 针对心脏的特殊治疗未被证实 针对有症状的患者治疗 再次使用 type II 心脏毒性药物不一定加重心脏毒性程度 联合应用I 型和II型心脏毒性药物时 做到永久性和非永久性的平衡并进行相应的处置。,心脏毒性的风险管理,临床上如何避免或降低心脏毒性的发生,限制累积剂量1 剂量累积 300 mg/m2 时心脏毒
7、性不明显，而 400 mg/m2时发生率约 5% 2 一旦接受达到累积剂量时或患者有心脏病史风险增加时，不考虑再使用蒽环类药物 脂质体制剂2-4 liposome-encapsulated doxorubicin,1. Ewer MS, et al. J Clin Oncol. 1984;2:112-117. 2. Valero V, et al. J Clin Oncol. 1999;17:1425-1434. 3. Harris L, et al. Cancer. 2002;94:25-36. 4. Batist G, et al. J Clin Oncol. 2001;19:1444-1
8、454.,改变给药方式1-3 每周给药可以降低心脏毒性（甚至达到每疗程200 mg/m2 的报道）。 有数据提示阿霉素心脏毒性和其峰浓度相关（分次给药）。 使用静滴优于快速静注 4 使高剂量给药也能同样可能达到较低的心脏毒性。,1. Von Hoff D, et al. Am J Med. 1977;62:200-208. 2. Von Hoff D, et al. Ann Intern Med. 1979;91:710-717. 3. Chlebowski R, et al. Cancer Treat Rep. 1980;64:47-51. 4. Legha SS, et al. Ann I
9、ntern Med. 1979;91:847-852.,DexrazoxaneEDTA 衍生物 降低蒽环类药物灌注时心肌细胞内三价铁（oxidized iron）水平1,2 。 推荐在阿霉素累积剂量超过300 mg/m3 时的转移性乳腺癌患者中使用（10:1 的比例使用）。 由于担心降低抗癌药物疗效，不推荐在一开始就使用3 。 在一些研究中显示改善生存 还不清楚是由于改善了心脏功能所致 可能加重血小板减少症和粒细胞减少症,1. Von Hoff DD. Semin Oncol. 1998;25:31-36. 2. Swain S, et al. J Clin Oncol. 1997;15:13
10、33-1340. 3. Hensley ML, et al. J Clin Oncol. 1999;17:3333-3355.,赫赛汀、蒽环类和 CTX 联合导致严重心脏事件的发生率约在16%以下1 。 患者可能表现为一种以上的症状 策略上应该避免三药同时使用（simultaneously） 有更严格的心脏功能监测计划 赫赛汀所致心脏毒性为可逆性，因此很少有严重的心脏事件 赫赛汀诱导的心脏毒性为可逆性 停止给药 治疗自身心脏疾病 对左心功能不全适当治疗 积极给予ACE抑制剂和倍他受体阻断剂 这些治疗是否真正有效还有待证实,1. Perez EA, et al. J Clin Oncol. 20
11、04;22:322-329. 2. Ewer MS, et al. J Clin Oncol. 2005;23:7820-7826.,小 结,目录,抗肿瘤药物的心脏毒性 蒽环类药物剂量与疗效关系 含紫杉类方案 剂量调整个体化范例,New England Journal of Medicine 1976; 294: 405-410 New England Journal of Medicine 1995; 322: 901-966,给药剂量与疗效相关性,RFS,OS,Istituto Nazionale Tumori, Milan, Italy Gianni Bonadonna et al. 1
12、973-1975,FAC x 6,CMF x 6,GEICAM, Spain 1987-1991,Annals of Oncology 2003;14:833-842,随访时间: 77.7个月,985 例 绝经状态、 淋巴结状态和 受体状态均不限,2690 例 腋LN阴性 不限绝经状态和激素 受体状态 但具有高危因素*,CAFx6 TAM,CMFx6 TAM,C: 100mg/m2/d, D1-14 M: 40mg/m2, D1,8 F: 600mg/m2, D1,8,q4w,q4w,INT 0102, 北美 1989-1993,Journal of Clinical Oncology 200
13、5; 23: 8313-8321,随访时间: 10年,高危因素有: 肿瘤2cm HR(-),CAF x 6,CMF x 6,C: 100mg/m2/d, D1-14 A: 30mg/m2, D1,8 F: 500mg/m2, D1,8,完成的剂量强度,INT 0102,DFS,OS,P=0.13,P=0.03,伴有高危因素淋巴结阴性乳腺癌患者术后辅助化疗选择含蒽环类方案显示出明显的生存优势。,CEF120 x 6,CMF x 6,MA5, NCIC CTG, 加拿大 1989-1993,随访时间: 10年,Journal of Clinical Oncology 2005; 23: 5166-
14、5170,RFS,OS,P=0.005,P=0.047,710 例 绝经前患者 腋LN: 阳性 受体状态：不限,New England Journal of Medicine 2006; 354: 2103-11,MA5研究,Her2受体与患者生存比较,RFS,OS,New England Journal of Medicine 2006; 354: 2103-11,Her2 阳性患者从蒽环类获益,Her2 阴性患者不能从蒽环类获益,2391 例 绝经状态、 淋巴结状态和 受体状态均不限,C: 100mg/m2/d, D1-14 M: 40mg/m2, D1,8 F: 600mg/m2, D1
15、,8,q4w,BR9601和NEAT （2个来自英国的研究） 1996-2001,New England Journal of Medicine 2006; 355: 1851-1862,E x 4,CMF x 4,CMF x 6,NEAT,BR9601,E x 4,CMF x 4,CMF x 8,E:100mg/m2, q3w,C: 750mg/m2, D1 M: 50mg/m2, D1 F: 600mg/m2, D1,q3w,+,RFS,OS,剂量强度,Very good!,BR9601和NEAT （2个来自英国的研究） 1996-2001,621 例 绝经前 腋LN: 阳性 受体状态：不
16、限,FEC50 x 6,C: 500mg/m2 E: 50mg/m2 F: 500mg/m2,q3w,FASG 01 1986-1990,Journal of Clinical Oncology 2003; 21: 298-305,FEC50 x 3,FEC75 x 3,DFS,P=0.05,1550 pts T1N1, T2N1 Menopausal: both Hormone: both,CALGB 8541 1985-?,Journal of the National Cancer Institute 1998; 90: 1205-1211,High-dose CAF x 4,Moderate-dose CAF x 6,Low-dose CAF x 4,
