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1、ACS患者长期抗血小板治疗中 需关注的问题,首都医科大学附属北京同仁医院心血管中心 马志敏,Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82:23S-27S,从病理生理学机制出发： ACS的罪魁祸首是血栓形成,主要内容,双联抗血小板治疗是ACS患者治疗的基石 长期抗血小板治疗中需要关注的阿司匹林问题 胃肠道不良反应 Hp感染患者 剂量与风险 特殊人群 阿司匹林不耐受患者的抗血小板治疗,ACS患者中普遍存在的不稳定斑块,27 名 ACS患者. Angio + 3 vessel IVUS,ACS: 冰山之角,Adapted from Goldstein JA. J Am Coll
2、Cardiol. 2002;39:1464-1467.,Presence of Multiple Coronary Plaques,Vascular Inflammation,Persistent Hyperreactive Platelets,Clinical,Subclinical,Acute Plaque Rupture ACS (UA/NSTEMI/STEMI),急性心肌梗死后罪犯病变的自然演变,Van Belle E, Lablanche JM, Bauters C,et al. Coronary angioscopic findings in the infarct-related
3、 vessel within 1 month of acute myocardial infarction: natural history and the effect of thrombolysis. Circulation 1998;97:2633. 56例,ACS患者支架植入后罪犯病变血栓的演变,Takano M, Ohba T, Inami S, et al.Angioscopic differences in neointimal coverage and in persistence of thro mbus between sirolimus-eluting stents an
4、d bare metal stents after a 6-month implantation.Eur Heart J. 2006 Sep;27(18):2189-95.,46例择期PCI患者入选, 支架植入前及6个月后分别行血管镜检查,6个月后血栓仍持续存在的比例 BMS 29% DES 86%,ACS患者存在长期风险，1年死亡率达15%,Fox KA, et al. Nat Clin Pract Cardiovasc Med. 2008;5:580589.,GRACE研究，自1999年7月至2006年6月在全球14个国家113家医院，共入选46,829例ACS患者，38%患者ST抬高，1
5、8%ST压低，44%无ST变化,ACS长期抗血小板治疗至关重要,急性冠状动脉综合征（ACS） 患者常伴有多个易损和破裂斑块，存在长期再发风险 抗血小板治疗是ACS患者药物治疗的基石，无论在急性期还是长期维持治疗均是必要的,Menozzi A,et al. Expert Opinion on Pharmacotherapy. 2012;1327-42.,300.2015.011.001,双联抗血小板治疗是ACS患者治疗的基石,自2001年CURE研究以来，双联抗血小板治疗 阿司匹林+氯吡格雷便成为ACS患者抗血小板的常规方法,近年来不断有研究结果证实双联抗血小板治疗的获益,权威指南不断更新推荐双
6、联抗血小板治疗的基石地位,300.2015.011.002,CURE. N Engl J Med 2001;345:494-502.,ASA：阿司匹林 RRR：相对风险降低,CURE：氯吡格雷+ASA双联抗血小板治疗12个月较ASA单抗治疗显著降低UA/NSTEMI患者累积风险*达20%,随访时间（月）,累积风险*发生率,ASA+氯吡格雷,ASA+安慰剂,20%,*累积风险：心血管原因死亡、非致死性心肌梗死、卒中 CURE研究是一项国际多中心、前瞻性、随机双盲平行对照临床研究，共纳入12562例UA/NSTEMI患者。 研究结果显示：氯吡格雷治疗12个月有效降低主要终点结果累积风险发生率达20
7、%,RRR,300.2015.011.003,PCI-CURE：氯吡格雷+ASA双联抗血小板治疗12个月较单用ASA显著降低PCI患者累积风险*达31%,PCI-CURE. Mehta SR, et al. Lancet. 2001; 358: 52733.,累积风险*发生率,随访时间（天）,8.8%,12.6%,ASA+氯吡格雷,ASA+安慰剂,31%,*累积风险：心血管死亡、心梗、紧急靶血管血运重建 CURE研究中2658名接受PCI治疗的UA/NSTEMI患者被随机、双盲分配到氯吡格雷治疗组（n=1313)）或安慰剂治疗组（n=1345）。主要复合终点为PCI术后30天内心血管死亡、心梗
8、或紧急靶血管血运重建 研究结果显示：阿司匹林基础上联合氯吡格雷双联抗血小板治疗12个月显著降低累积风险发生率达31%；轻微出血为氯吡格雷组3.5% vs. 安慰剂组2.1%，P=0.03，但并未增加严重出血发生率。,ASA：阿司匹林,300.2015.011.004,双联抗血小板治疗显著降低ACS患者心血管事件风险，且安全性良好,CURE研究是一项国际多中心、前瞻性、随机双盲平行对照临床研究，共纳入12562例UA/NSTEMI患者。主要终点为心血管死亡、非致死性心肌梗死或卒中组成的复合终点；安全性相关结果为出血并发症：致命性出血、严重（需要输血2个单位）或轻微出血 COMMIT-CCS2研究
9、入组45852例发病24h内住院的中国急性心肌梗死患者，随机分为阿司匹林+氯吡格雷组和阿司匹林+安慰剂组，主要终点为复合终点（死亡、再发心肌梗死、卒中）；主要安全性终点为输血、致命性出血或脑出血 CHARISMA研究共有15603例45岁及以上的受试者，同时具备下列纳入标准：合并多种粥样硬化危险因素；或具有明确的冠心病、脑血管病、有症状的外周动脉疾病。受试者被随机分为阿司匹林（75162mg/d）安慰剂组，氯吡格雷（75mg/d）+阿司匹林（75162mg/d）组。主要疗效终点为心肌梗死、卒中和血管性死亡。主要安全性终点为严重出血、中度出血、致命性出血和颅内出血,CURE. N Engl J
10、Med 2001;345:494-502. Chen ZM, et al. Lancet. 2005;366(9497):1607-21. Bhatt DL, et al. Am Heart J. 2004;148(2):263268.,300.2015.011.005,权威指南一致推荐：不论是否接受PCI，均建议双联抗血小板治疗至少12个月,Steg PG, et al. Eur Heart J. 2012 Oct;33(20):2569-619. Amsterdam EA, et al. J Am Coll Cardiol. 2014 Dec 23;64(24):e139-228. 心血管
11、病学分会. 中华心血管病杂志. 2012;40(5):353-67.,300.2015.011.006,稳定型心绞痛患者冠脉斑块1/3易损、破裂,稳定型心绞痛患者，n=67 使用IVUS和冠脉造影评估斑块特征 易损斑块特征：IVUS显示的正性重构和冠脉造影发现的斑块复杂病变,斑块稳定性研究,稳定型心绞痛患者，n=113 使用3-血管IVUS评估斑块破裂发生情况,斑块破裂研究,1/3的患者会发生斑块破裂,Int J Cardiol. 2005 Jul 10;102(2):201-6 Circulation 2004;110:928-933,1/3的患者冠脉存在多个易损斑块,冠心病患者使用阿司匹林
12、的效益,BMJ 2002, 324:71-86,长期抗血小板治疗中， 我们需要关注的阿司匹林问题有哪些？,胃肠道不良反应,胃肠道不良反应,阿司匹林最常见的不良反应为胃肠道反应，表现为： 直接刺激：胃肠功能紊乱，出现恶心、呕吐、腹痛等症状 胃粘膜损害：大剂量长期服用可引起胃炎、隐性出血、加重溃疡形成和消化道出血，甚至危及生命,300.2015.011.007,阿司匹林抗血小板机制易引发胃肠道出血1, 2,1. Husted S, et al. Cardiovascular Therapeutics 2009; 27:259-274. 2. Berger JS. Am J Cardiol 2013
13、;112:737e745. 3. 冯雯, 等. Chin J Gastroenterol. 2011;1(16): 60-62.,阿司匹林可影响胃黏膜的防御因子，因而对其有损伤作用3： 抑制胃肠道环氧化酶1 (COX-1)，干扰黏膜前列腺素 (PG) 合成，进而减弱PG对胃黏膜的保护作用，引起黏膜损伤，甚至诱发或加重溃疡和出血。 穿透胃肠黏膜上皮细胞膜，破坏黏膜屏障，产生直接损伤。 促进黏膜中性粒细胞浸润，生长因子减少，从而导致黏液、黏膜上皮再生减少等，引起黏膜损伤。 此外，阿司匹林还能刺激磷酸酯A2，增加胃黏膜白三烯等炎性介质含量，加重炎症反应。,抗血小板作用,阿司匹林,抑制COX,PG合成
14、减少,TxA2合成减少,系统性 胃毒性效应,胃肠出血风险增高,300.2015.011.008,低剂量阿司匹林导致胃十二指肠黏膜损伤和溃疡发生率增高,一项前瞻性、开放性研究对46例服用低剂量阿司匹林（100-325mg/天）超过3个月的无症状患者进行食管、胃十二指肠镜检查。结果显示22名患者（47.83）患者发生溃疡或糜烂，病变部位主要在胃部。其中：胃溃疡14例；十二指肠溃疡2例；胃及十二指肠溃疡6例,Niv Y, et al. Dig Dis Sci. 2005; 50(1): 78-80.,患者数,22/46名患者（47.83）发生溃疡或糜烂,溃疡或糜烂 溃疡和糜烂 只有溃疡 糜烂 胃溃疡
15、,十二指肠溃疡 胃和十二指肠溃疡 胃糜烂 十二指肠糜烂 胃和十二指肠溃疡，糜烂 近期出血征象,300.2015.011.010,低剂量阿司匹林使胃肠道出血风险增至1.8倍,Kawasaki K, et al. Dig Dis Sci.2014 Nov 1.,非甾体类抗炎药,低剂量阿司匹林,非阿司匹林抗血小板药物,抗凝药,药物类型,一项病例对照研究入组1611例经内窥镜证实胃十二指肠溃疡患者，在内窥镜2周前服用低剂量阿司匹林、非甾体类抗炎药、非阿司匹林抗血小板药物、抗凝药，之后对比病例组与对照组。 研究结果显示：低剂量阿司匹林使胃肠道出血风险增至1.8倍，并指出阿司匹林是胃十二指肠溃疡患者消化道
16、出血的危险因素,300.2015.011.009,抗血小板治疗的出血并发症：汇总分析,Serebruany VL, et al. Am J Hematol 2004, 75:40-47,6.0 5.0 4.0 3.0 2.0 1.0 0.0,阿司匹林 100mg 13337,阿司匹林 100325mg 43489,阿司匹林 325mg 1409,双嘧达莫 3304,氯吡格雷 18574,IV IIb/IIIa 22501,口服 IIb/IIIa 20529,出血事件发生率,患者例数,51项临床试验、338 191例患者,长期抗血小板治疗中， 我们需要关注的阿司匹林问题有哪些？,Hp感染患者,服用低剂量阿司匹林同时伴Hp感染患者上消化道出血风险增至4.7倍（OR: 4.7; 95%CI: 2.0-10.9）,低剂量阿司匹林使Hp感染患者出血风险增至4.7倍,Hp：幽门螺旋杆菌,LANAS A, et al. Aliment Pharmacol Ther 2002;16:779786.,
