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1、药物基因检测与个体化用药,佳木斯大学附属第一医院药剂科 雷力力 2014.5.24,主 要 内 容,药物基因组学与个体化治疗药物基因检测的临床意义,我院药物基因检测开展情况,影响药物临床反应的因素,20130816,内部因素,外部因素,年龄 性别 体重 遗传因素,剂量 饮食 合并用药,药物反应个体差异,年龄 老年、儿童、新生儿,性别,身高、体重,环境因素 食物/ 吸烟 / 合并用药,合并症,病程,药物反应个体差异机制,器官功能,基因型,遗传结构,20130816,影响药物临床反应的因素,药物的两重性,治疗作用,不良反应,We wouldnt think of buying shoes in a
2、 single size 我们不会愿意买只有一个尺码的皮鞋,So why should we be satisfied with one-size-fits-all medicine? 那为什么我们就满足于千人一方呢？,疗效好,疗效不好或无疗效,毒副反应,药物反应的个体差异,相同药物治疗的一组人群,基因? 环境?,药物不良反应,基因多态性引起的药物反应差异,基因多态性引起的药物反应差异,基因突变,基因多态性,转运蛋白异常,代谢酶 异常,受体 异常,吸收 分布 排泄,代谢,药物效应异常,血药浓度差异,药动学 差异,药效学 差异,临床合理用药的遗传研究,遗传多态性,药动学,药效学,吸收(A),分布
3、(D),代谢(M),排泄(E),受体,离子通道,酶,免疫系统,细胞因子,个体化的药物治疗,品种 剂量 用药时间 给药途径 疗程 ,20130816,肝脏,受体,个体差异,P450,美托洛尔,遗传药理学为指导的个体化用药,临床用药模式 经验用药 循证用药 以遗传药理学为指导的个体化用药 通过基因检测，为患者选择最合适的药物，判断最安全、有效的剂量，减少可能的不良反应。,为什么要检测基因型,药物代谢受药物代谢酶调控，药物代谢酶受基因调控，明确了药物代谢基因型后，对于快代谢患者可以增加用药剂量，对于慢代谢患者可以减少用药剂量。,为什么要检测基因型,药物代谢可以根据药物代谢基因的突 变情况分为超快代谢
4、、快代谢、中间代谢和慢代谢四种类型。检测药物代谢酶基因位点后，医师可以根据代谢类型确定用药剂量，从而提高疗效和减少不良反应。,研 究 对 象：,基因 位点,医疗机构检验项目目录（2013年版）收载,研 究 对 象：,药物,中国国家处方集附录收载,基因与质子泵抑制剂药物代谢分型,奥美拉唑、泮托拉做、兰索拉唑、雷贝拉唑 检测基因CYP2C19*2(GA)/CYP2C19*3(GA) 1.1基因型：GG/GG ，快代谢 药师建议：增加药物用量。 1.2基因型：GG/GA ，中间代谢 药师建议：正常用量。 1.3基因型：GG/AA ，慢代谢 药师建议：适当减少用量。 1.4 基因型：GA/GG ，中间
5、代谢 药师建议：正常用量。,基因与质子泵抑制剂药物代谢分型,1.5 基因型：GA/GA，中间代谢 药师建议：正常用量。 1.6 基因型：GA/AA， 慢代谢 药师建议：减少药物用量。 1.7 基因型：AA/GG，慢代谢 药师建议：减少用量。 1.8 基因型：AA/GA ，慢代谢 药师建议：减少用量。 1.9 基因型：AA/AA，慢代谢 药师建议：更换使用药物。,前 体 药 物,氯吡格雷 硝酸甘油可待因 他莫昔芬,基因与-受体阻滞剂分型,-受体阻滞剂包括美托洛尔、普萘洛尔和噻马洛尔。 检测为2个位点 （1）、药物代谢酶：CYP2D6*10，分为CC型，快代谢型，CT型：中代谢型：TT型：慢代谢型
6、。 （2）、药物作用受体：-受体，分为GG型：不敏感型；GC：中间敏感性；CC：敏感性。,基因与华法林分型,检测基因位点：CYP2C9*3(AC)、VKORC1 (GA )；,我院药物基因检测开展情况,高血压基因导向治疗华法林、氯吡格雷,亚甲基四氢叶酸还原酶,高血压基因导向治疗,受体基因ADRB1美托洛尔ACEACEI、 ARB,抗高血压药物,代谢酶基因CYPCD6-美托洛尔CYP2C9-氯沙坦,氯吡格雷,1、氯吡格雷是前体药物，通过转运体ABCB1吸收入血，通过PON1和CYP2C19代谢转化为有活性的代谢物。 2、主要代谢酶PON1的不同基因型，与使用氯吡格雷的PCI患者，远期发生支架血栓
7、密切相关。野生型（GG），具有此基因型的患者，转化生成活性代谢物的效率高，其远期发生支架血栓的风险仅为7%左右；杂合型（GA）的氯吡格雷有效性比野生型低，其远期发生支架血栓的风险为28%左右；纯合型（AA）的氯吡格雷有效性比野生型更低，其远期发生支架血栓的风险为52%左右。,华 法 林,CYP2C9*3： A/C变异， AA型，野生纯合子，正常代谢， AC型，杂合子，相应药物代谢有一定减慢，注意观察用药反应； CC型，突变纯合子，人体代谢酶合成受阻，相应药物代谢减慢，注意减少用药量。 对于CC基因型患者避免使用CYP2C9*3酶抑制药.,华 法 林,VKORC1：A/G变异， AA型，野生纯合
8、子，对药物敏感，用药量需减少， AG型，杂合子，对药物中度敏感，正常用药； GG型，突变纯合子，对药物不敏感，需加大剂量。,亚甲基四氢叶酸还原酶-MTHFR C677T基因,MTHFR C677T基因 野生型纯合子（CC型）， 杂合子（CT型） 突变纯合子（TT型） 变异后，体内血浆叶酸及红细胞叶酸明显降低，而同型半胱氨酸明显升高， 监测MTHFR C677T基因多态性可以确定哪些人应该补服叶酸及补服剂量。,亚甲基四氢叶酸还原酶-MTHFR C677T基因,野生型纯合子（CC型）-体内叶酸及同型 半胱氨酸（Homocysteine,Hcy）保 持在正常水平（血浆hcy 10mol/L以下），人体处于健康状态。 突变纯合子（TT型）-体内叶酸浓度较低，同型半胱氨酸浓度较高（血浆hcy 10mol/L以上），可能使新生儿患先天性心脏病、突发性耳聋，法洛四联症、儿童孤独症、脑瘫；可能使复发性流产及妊娠高血压综合症风险增高。,亚甲基四氢叶酸还原酶-MTHFR C677T基因,杂合子（CT）-处于野生纯合子与突变纯合子之间，也可能产生突变纯合子引 起的一些疾病。 应对措施： 野生纯合子基因型：为正常基因型，人体叶酸及同型半胱氨酸水平正常，按照要求补服叶酸即可。 突变纯合子基因型：为变异基因型，应在 正常补服剂量的基础上增加约一倍，杂合 子基因型在正常剂量基础上增加约50%。,
