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1、FSGS病理分型特点,FSGS（focal segmental glomerulosclerosis）指一种临床病理综合征：临床上表现为大量蛋白尿或肾病综合征，多数表现为激素治疗抵抗，并进行性发展至终末期肾病（ESRD）；病理以局灶、阶段分布的肾小球硬化病变及足细胞的足突融合为特征。,临床表现：,可发生任何年龄，儿童及青少年多见，平均年龄为21岁，男女之比为2.2:1。无特征性，大多数患者以起病隐匿的肾病综合症首发，10%30%的患者为非肾病性蛋白尿，部分患者为无症状性蛋白尿。镜下血尿常见约占2/3左右，可有肉眼血尿。疾病早期就出现高血压、肾小管功能受损和肾功能损害，但多数患者在病程中逐渐发生
2、。上呼吸道感染、预防接种等因素均可加重临床症状,AJKD 43:368,2004,FSGS-Etiologic Classification,特异性致病原发性FSGS体液因子：致FSGS的通透性因子（permeability factor），分子量为5000d；轻微病变性肾病(MCD)和20%的FSGS患者患者身上发现有一种淋巴细胞分泌的渗透因子，足突细胞病变似乎是该因子的靶细胞。 血浆置换可治疗FSGS；FSGS的血清使动物肾小球通透性增加；FSGS的肾移植复发率高,基因异常：家族性FSGS 呈常染色体显性或隐性遗传（19q13,HLA的相应位点出现异常）肾小球足细胞和其他固有细胞的损伤：足
3、细胞变性，转化，脱落，产生促细胞外基质生成的细胞因子，裸GBM形成，肾小囊粘连硬化；增生的足细胞丧失了synatopodia、podocalyxin、WT-1的表型，获得了CK（壁层上皮细胞）和CD68的标志转分化，电镜观察则具备脏、壁细胞的双重特征。,遗传性：常染色体显性遗传: ACTN-4突变，影响足突细胞骨架，表现为成年起病的激素依赖性NS，30岁前发展为终末期肾，但移植后罕见再发。常染色体隐性遗传：Podocin变异NPHS2突变，儿童期发病，进展迅速。CD2AP连接nephrin和细胞内骨架，具有信号传递功能，其基因缺失的小鼠表现为先天性肾病综合症；线粒体tDNA突变：家族性或激素抵
4、抗性的FSGS,肾小球其他固有细胞的损伤：内皮和系膜细胞的损伤和变性，产生促细胞外基质生成的细胞因子 其他机制：肾小球血液动力学异常，大量蛋白尿，脂质代谢异常和脂质沉积，特殊蛋白沉积，血凝机制异常，T淋巴细胞功能异常等,足细胞是肾小囊脏层上皮细胞，附着于肾小球基底膜（GBM）的外侧，连同GBM和毛细血管内皮一起构成了肾小球血液滤过屏障。正常成年人体的肾脏足细胞是一种终末分化细胞，体外培养的原代细胞不能增殖。,足细胞,Normal Human Kidney,经典FSGS的病变形成过程：,足细胞受到损伤后，出现变形并与肾小球基底膜分离，引起毛细血管袢扩张和微血管瘤样改变，裸露的肾小球基底膜与包曼囊
5、随即发生粘连，而在此处滤过的血浆成分直接进入到壁层上皮细胞与包曼囊之间，通过进一步延展，使得病变向整个肾小球及其连续的肾小管进展；同时，在病变局部，细胞外基质产生不断增多，压迫毛细血管袢闭塞，最终导致肾小球节段硬化形成；同时还可伴有足细胞、内皮细胞增生。,FSGS的进展、恶化，终至终末期肾功能衰竭节段性硬化不断增多、扩大、融合导致球性硬化； 球囊粘连处尚能继续滤过的血浆成分不再像正常状态下进入包曼囊腔，而是直接进入到壁层上皮细胞与包曼囊壁之间，在囊壁的束缚下，滤过液进一步剥离壁层上皮细胞直至血管极，并通过系膜区进入到该肾小球尚未硬化的部分，使之硬化。这两种病变可同时出现。当滤过液沿包曼囊剥离到
6、肾小球尿极时，滤过液可通过剥离肾小管上皮细胞及肾小管基底膜，沿肾小管向下游肾单位侵犯，导致灶状肾小管萎缩，并刺激周围肾间质纤维化。其他加重因素包括劳累、盐摄入过多、高血压、高血脂、健存肾单位的高动力状态等。,FSGS的病理诊断肾活检标本制作要规范：皮髓交界处肾组织为佳，肾小球数目10个，切片厚度为1-2um，观察15张连续切片；HE、PAS、Masson及PASM全套染色。免疫荧光及电镜检查：辅助及鉴别诊断。病理诊断的程序：具备FSGS的基本病理特征，以光镜组织学作为病理诊断的基础，结合临床、免疫荧光及电镜检查除外继发性FSGS；根据FSGS的组织学变异特点，再进行病理分型。,肾脏病理,光镜：
7、特征为肾小球局灶、节段性硬化。硬化是指肾小球毛细血管袢闭塞和细胞外基质增多。病变可逐步扩展，终至终末期肾脏病。FSGS进程中可不同程度地伴有：球囊粘连，足细胞增生、肥大、空泡变性，玻璃样变，节段性内皮细胞及系膜细胞增生，肾小管上皮细胞损伤，灶状肾小管萎缩，肾间质纤维化，泡沫细胞形成，以及肾间质淋巴、单核细胞浸润。,电镜：由于所取肾小球数量少，有时不能见到局灶节段性硬化，电镜主要用于本病的鉴别诊断。除不同程度地符合上述病理发现外，还可见到比较广泛的足突消失、内皮下血浆渗出、足突与肾小球基底膜分离。 免疫荧光：节段性IgM和补体C3呈颗粒状、团块状在毛细血管袢 （硬化部位）和系膜区沉积，可伴有相对
8、较弱的IgG、IgA沉积；也可全部阴性。,FSGS形态学分类 AJKD 43:368, 2004,非特殊型FSGS（not otherwise specified FSGS）：最常见类型，也称为经典型，发病率约占FSGS的3273硬化位于血管极与尿极之间，特点为少细胞的硬化。 2. 门周型FSGS（perihilar FSGS）：成人多见，硬化部位常位于肾小球血管极或血管极旁，门周区硬化的肾小球数量必须要超过病变肾小球总数的50，才能诊断为本型FSGS。3. 顶端型FSGS（tip lesion FSGS）：成人相对多见，肾小球节段硬化部位在尿极血管袢（靠近近曲小管侧毛细血管球外1/4的范围）
9、。,4. 细胞型FSGS（cellular FSGS）：此型儿童相对多见，成人少见。病变可累及肾小球任何部位（包括门周部或尿极）可见节段性或球性细胞增殖：内皮细胞增生，足细胞增生、肥大，可形成假新月体结构。 5. 塌陷型FSGS（collapsing FSGS）：多与病毒感染相关，HIV感染。肾小球毛细血管丛节段性基底膜皱缩，毛细血管袢广泛塌陷，有较为严重的肾小管和间质损害。,FSGS病理分型（国际肾脏病理专家FSGS工作组建议，2000年,Focal Segmental Glomerulosclerosis-LM,非特殊型： 节段硬化位于血管极于尿极之间， 易见节段硬化血管与球囊粘连。,门周
10、型部位常见于肾小球血管极或血管极旁，病变处毛细血管襻塌陷，基底膜皱缩，其内可见嗜复红蛋白的玻璃样沉积。,Glomerular Tip Lesion,尖端型或顶端型 肾小球节段硬化部位在尿极，认为此型对激素敏感。,FSGS Cellular Variant 细胞型,病变呈局灶节段分布，除脏层上皮细胞节段增生及肿胀病变外， 同时伴有内皮细胞和系膜细胞增生，毛细血管襻塌陷。,Collapsing Glomerulopathy：塌陷型,节段性毛细血管管壁塌陷， 管腔消失， 周围足突细胞增生,肾小管损害与肾小球硬化程度 不成比例，肾小管成微囊样,早期FSGS,病变最早出现在皮髓交界处肾小球，未受累肾小球
11、形态基本正常诊断为MCD：轻微病变性肾小球肾炎早期改变证据：肾小球体积肥大肾小球硬化比例与年龄不相符,FSGS-IF,IF: Sclerotic region may have IgM/C3,Collapsing Glomerulopathy,FSGS的临床病理联系： 预后与蛋白尿的程度有关：非肾病综合征水平蛋白尿（3.0g/24h），预后差，6-10年发展为终末肾病；10g/24h蛋白尿者，3-5年发展为终末肾病； 血肌酐水平影响预后； 预后与病理类型：塌陷型、细胞型、非特殊型、门部型、顶端型,普通型占559，是特发性FSGS的主要病理 类型； 顶端型占48，发病率最低。 结论： 塌陷型和细
12、胞型是病变处于活动性阶段的病理类型，预后差 门周型为病理改变呈慢性化的病理类型 顶端型是病理改变最轻的病理类型,对激素治疗敏感，预后较好。,诊断及鉴别诊断流程图,病理改变,原发性及亚型,FSGS,继发性,遗传性,MCD/轻度系膜增生性肾炎（治疗无效或长期激素依赖）,其他肾小球疾病,增加切片或重复肾活检,发现节段性硬化,未发现节段性硬化,治疗反应,无效,有效,遗传学检查,阳性,阴性,FSGS的鉴别诊断,肾小球微小病变 遗传性肾小球病Alport综合征 老年性及非活动性肾小球硬化 肾小球疾病所致继发性 FSGS / FSGS样改变：局灶增生硬化型IgA肾病紫癜性肾炎狼疮性肾炎III型 HIV相关性
13、肾小球疾病 肾小球血液动力学改变所致继发性 FSGS 肾实质减少,肾小球微小病变 vs FSGS LM：大致正常 / 肾小球肥大，灶状萎缩及肾间质纤维化 IF： 阴性 / 病变节段IgM沉积； EM：足细胞弥漫性足突融合 / 节段性足突融合； 临床：血尿、高血压、肾功能不全及激素抵抗的NS。,微小病变性肾小球肾炎,FSGS,老年性及非活动性肾小球硬化：40岁，肾小球生理性萎缩硬化，简单计算方式：（年龄-10）/ 2 %HIV相关性肾小球疾病与塌陷型FSGS鉴别：临床：血液检测到HIV感染标志物阳性；病理：超微结构可见管网状结构，核小体等,病人年龄： 大部分10岁前首次发病，通常是小孩 性别：男
14、女机会差不多，但症状主要出现在男性，小男孩！ 临床表现： 血尿 持续性镜下血尿：男性， 间断性血尿： 女性,Alport综合征,又名：家族性出血性肾炎，遗传性慢性肾炎 病因：遗传性：3种方式 性连锁显性遗传：占患病大部分 男女患病病机会相等。但是男性病情重于女性 常染色体显性遗传：占患病1/71/3 男女患病机会相等，病情严重度相等 常染色体隐性遗传：很少见,蛋白尿： 见于男性，随年龄增长，蛋白尿加重 肾衰表现： 又是多见于男性，女性表现较轻 听力缺失： 15岁左右在男性患者常发生，主要是高频听力丧失 视力影响：“我的小孩看不清东西” 发生率为15%30%， 晶状体或黄斑区色素改变,病变部位：
15、肾脏基底膜变薄 或 厚薄不均 分层 造成病变的原因：构成基底膜的胶原分子结构发生变化： 胶原IV分子由下列基因编码： COL4 A5 性连锁显性 COL4 A2 & COL4 A3 常染色体显性 胶原IV分子同时分布在胎儿和成人的肾脏、眼、耳蜗和脉络膜丛的基底膜中，因此同时存在眼、耳异常,实验室检查： 血尿和蛋白尿，男性患者表现为持续性镜下血尿。随年龄加重的蛋白尿。 可有血小板缺陷及明显出血倾向。 肾功能衰竭时可有尿素氮、肌酐增高等改变。 肾脏GBM电镜检查 视网膜检查 听力检查 抗胶原NC1抗体作免疫荧光检查,伊xx，女，29岁，主诉腰酸、尿痛半月。 尿常规：潜血3+，蛋白1+。 临床诊断：
16、慢性肾小球肾炎。,2012年5月，患者之子出现血尿，无其它阳性体征。患者要求补做电镜。,电镜所见：肾小球系膜细胞及系膜基质无明显扩大，肾小球毛细血管壁基底膜变薄，厚度约为230-300nm，基底膜及系膜区未见明显电子致密物沉积，足突细胞节段性足突融合。 电镜诊断：光镜结果肾小球形态呈局灶节段性肾小球硬化症改变，结合临床病史，考虑符合Alport综合症。,预后：女性患者预后较好，一般可存活到60岁以上，而男性患者多在30岁以后发生肾功能衰竭,肾小球疾病所致继发性FSGS局灶增生硬化型IgA肾病紫癜性肾炎狼疮性肾炎 III型高血压病,高血压病性肾损害,肾小球血液动力学改变所致继发性FSGS，与门部型FSGS鉴别： 以血管极病变为主，伴肾小球肥大，系膜基质增生，但足细胞的足突融合较轻。 临床：中等量蛋白尿，少见典型的NS。 治疗：改善血流动力学，预后较原发性FSGS好。,肾实质减少少而大肾单位肾病、肾发育不良、反流性肾病、肾皮质坏死、肥胖症。,
