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1、1 盐酸舍曲林 中文名称：盐酸舍曲林 英文名称： Sertraline hydrochloride 别名名称： (1S-顺式 )-4-(3,4- 二氯苯基 )-1,2,3,4- 四氢 -N-甲基 -1-萘胺盐酸盐盐酸舍曲林舍曲林盐酸盐 (1S,4S)-4-(3,4- 二氯苯基 )-1,2,3,4- 四氢 -N- 甲基-L-萘胺盐酸盐 更多别名： (1s,4s)-4-(3,4-Dichlorophenyl)-1,2,3,4-Tetrahydro-N-Methyl-1-Naphthalenamine Hydrochloride (1s,4s)-4-(3,4-Dichlorophenyl)-1,2,
2、3,4-Tetrahydro-N-Methyl-1-Napthalenamine Hydrochloride (1s,4s)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-1,2,3,4-Tetrahydro-4-(Methylamino)Naphthale 分子式： C17H18Cl3N 分子量： 342.69 目录 编号系统 物性数据 毒理学数据 生态学数据 分子结构数据 计算化学数据 性质与稳定性 贮存方法 合成方法 用途 安全信息 表征图谱 编号系统 CAS 号： 79559-97-0 MDL 号： MFCD00895772 EINECS 号： RTECS 号： QJ0352070 B
3、RN 号： PubChem 号： 24278601 物性数据 1. 性状：白色固体。 2. 密度(g/mL,25/4 )：未确定 3. 相对蒸汽密度 (g/mL, 空气 =1)：未确定 4. 熔点()：246-249 5. 沸点(,常压 )：未确定 6. 沸点(,5.2kPa)：未确定 7. 折射率：未确定 8. 闪点()：未确定 9. 比旋光度 (o)：未确定 10. 自燃点或引燃温度()：未确定 11. 蒸气压 (kPa,25)：未确定 12. 饱和蒸气压 (kPa,60 )：未确定 13. 燃烧热 (KJ/mol) ：未确定 14. 临界温度 ()：未确定 15. 临界压力 (KPa)：
4、未确定 16. 油水 (辛醇 /水)分配系数的对数值：未确定 17. 爆炸上限 (%,V/V) ：未确定 2 18. 爆炸下限 (%,V/V) ：未确定 19. 溶解性：溶于DMSO 。 毒理学数据 1. 急性毒性：人 (口服 )TDLo ：7mg/kg/2W-I 人(口服 )TDLo ： 7mg/kg/7D-I 由于食盐的LD50是 3,000 mg/kg ，BPA 的急性毒性程度与食盐同。 2. 生殖毒性：女士(口服 )TDLo ：56mg/kg 大鼠 1 世代生殖毒性试验：NOAEL ：1,000ppm( 相当于 50 mg/kg/ 日 )。没有任何影响。 小鼠 2 世代生殖毒性试验：最
5、低剂量2,500ppm(相当于 437 mg/kg/日 )，出现异常。肾脏、肝脏重量增加、 雄性生殖器重量减少。由于给量过高，无法得出NOAEL 。 生态学数据通常对水是不危害的，若无政府许可，勿将材料排入周围环境。 计算化学数据 1. 疏水参数计算参考值(XlogP) ： 2. 氢键供体数量：2 3. 氢键受体数量：1 4. 可旋转化学键数量：2 5. 拓扑分子极性表面积(TPSA) ：12 6. 重原子数量： 21 7. 表面电荷： 0 8. 复杂度： 322 9. 同位素原子数量：0 10. 确定原子立构中心数量：0 11. 不确定原子立构中心数量：0 12. 确定化学键立构中心数量：0
6、 13. 不确定化学键立构中心数量：0 14. 共价键单元数量：1 性质与稳定性指定条件下稳定，远离氧化物。 贮存方法存放在密封容器内，并放在阴凉，干燥处。 合成方法 1. 3,4-二氯苯甲酰氯在三氯化铝存在下，对苯酰化得到3,4-二氯二苯甲酮。再在叔丁醇钾作用下，和丁二 酸二乙酯反应，得化合物()。()水解并脱羧，得化合物()。( )还原得化合物 ()，再二氯亚砜氯化为其 酰氯 ()。然后在三氯化铝作用下环合为化合物()，最后和甲胺作用，得消旋的舍曲林。经拆分，可得光 学活性的盐酸舍曲林。 3 2. 4-(3,4- 二氯苯基 )-3,4-二氢 -1(2H)- 萘酮的制备 在反应瓶中加入邻二氯
7、苯500ml 和 -萘酚 144g(1mol), 搅拌下分批加入无水三氯化铝200g(1.5mol),120 下 反应 ,搅拌反应过程中,深黄色固体悬浮物逐渐溶解,溶解逐渐变成绿色.搅拌反应3h 后冷却 ,加水 500ml 终止 反应 ,水层用少量邻二氯苯洗涤。合并有机层,将其用无水MgSO4干燥 ,过滤 ,滤液蒸除溶剂,得浅褐色固体 290g, 用己烷 500ml 类白色固体4-(3,4-二氯苯基 )-3,4-二氢 -1(2H)-萘酮 275g,收率 95%,mp9699(文献 5,6 报道 mp99101). 3. N-4-(3,4- 二氯苯基 )-1,2,3,4- 四氢 -1-萘基 -N
8、-甲基甲酰胺的制备 在反应瓶中加入4-(3,4- 二氯苯基 )-3,4-二氢 -1(2H)- 萘酮 275g(0.95mol)和 N-甲基甲酰胺168g(0.85mol), 搅拌混 合后分批加入甲酸30g(0.65mol), 在 195200反应 5h后停止加热 ,冷却 ,蒸除过量的N-甲基甲酰胺 ,剩余物冷 却后得到浅棕色胶状体.加入乙酸乙酯200ml 后室温搅拌1h.过滤 ,滤饼干燥 ,得灰白色固体N-4-(3,4- 二氯苯 基)-1,2,3,4- 四氢-1-萘基 -N- 甲基甲酰胺267g,收率 84%,mp109110 . 4. 舍曲林 (1S,4S)-异构体 的制备 在反应瓶中加入正
9、丁醇200ml 和 N-4-(3,4- 二氯苯基 )-1,2,3,4- 四氢-1-萘基 -N- 甲基甲酰胺137g(0.5mol), 于 100 搅拌下分批加入KOH110g(1.96mol), 热回流 4h.冷却 ,加入水 200ml 静置分层 ,有机相 (含舍曲林顺式外 消旋体 )中加入热 D-(-)- 扁桃酸 76g(0.5mol)的正丁醇 (100ml) 溶液 ,搅拌 15min 后冷却 ,有固体析出 ,放置冰箱过 夜.过滤 ,滤饼用少量正丁醇洗涤后干燥#,得白色舍曲林D-(-)- 扁桃酸盐粗品110.5g,用正丁醇100ml 重结晶 , 得纯品 100.3g,收率 36.7%,mp1
10、90192.(文献 5,6报道 190191).取纯品 100g (0.2mol) 溶于水 /乙醚 (1:1), 搅拌下滴入5mol/L NaOH 溶液 ,调至 pH11,水层用乙醚洗 ,合并乙醚相 ,得舍曲林 (舍曲林 1S,4S-异构体 )的乙醚 溶液待用 . 5. 盐酸舍曲林的合成 在烧杯中加舍曲林(1S,4S)- 异构体 的乙醚溶液和过量的36%盐酸 ,搅拌混匀 ,有白色固体生成,静置过夜后过 滤,滤饼用乙醚洗,常温减压干燥,得白色盐酸舍曲林粗品65g,收率95%,mp242244 .(文献 5,6 报道收率 96%,mp243245 ).粗品用乙醇100ml 重结晶 2 次,得纯品盐
11、酸舍曲林58g,精制收率89%,纯度 99.5%(HPLC 归一化法 ). 4 用途 1.强效和特异性的5-羟色胺吸收抑制剂。用于治疗抑郁症， 预防抑郁症早期发作的复发或病情加重的复发。 2.本品为新型选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI). 用于治疗抑郁症,预防抑郁症早期发作的复发或病情加 重的复发 ,1996 年又批准用于治疗强迫性精神障碍等症.该药抑制神经递质回收的专一性好,具有长效、体内 清除快、对肝脏毒性低、适合老年患者服用等优点。 安全信息安全标识： S22 S24/25 以下摘自http:/ Sertraline, CP-51974-1, CP-5197401(hydrochl
12、oride), 79617-96 -2-药物合成数据库 发布时间： 2004-10-25 来源：本站整理 【药物名称】Sertraline, CP-51974-1, CP-5197401(hydrochloride) 【化学名】 (1S-cis)-4-(3,4-Dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-N-methyl-1-naphthalenamine; (1S,4S)-4-(3,4-Dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-N-methyl-1-naphthylamine 【 CAS 登记号】 79617-96-2, 79559-97
13、-0 (HCl) 【结构式】【分子式】C17-H17-Cl2-N 【分子量】 306.238 【原研厂家】Pfizer (Originator) 【研发状态】Not Determined 【作用类别】Antidepressants, Mood Disorders, Treatment of, PSYCHOPHARMACOLOGIC DRUGS, 5-HT Reuptake Inhibitors 【合成情况】 来源 J Label Compd Radiopharm 合成路线 5 标题 Synthesis of 7-3H-(IS,4S)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4
14、-tetrahydro-N-methyl-I- naphthalenamine hydrochloride (7-3H-sertraline) 合成方法A new synthesis of 7-3H-sertraline has been described: The optical resolution of 7-bromo-1-(methylamino)tetraline (I) with N-acetyl-D-phenylalanine gives the (R)-isomer (II), which is acylated with formic acid - acetic anhyd
15、ride to the formamide (III). The oxidation of (III) with KMnO4 in acetone - water yields 6-bromo-4(R)-(methylamino)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-one (IV), which, by a Grignard condensation with 3,4-dichlorophenylmagnesium bromide (V) in ether - toluene, affords 6-bromo-1(S)-(3,4-dichlorophenyl)-4(
16、R)-(N-methylformamido)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-ol (VI). The reduction of (VI) with triethylsilane tetrafluoroborate in dichloromethane gives 6-bromo-1(S)-(3,4-dichlorophenyl)-4(R)-(N-methylformamido)tetraline (VII), which is hydrolyzed with HCl in isopropanol to the corresponding methylamine (VIII). Oxidation of (VIII) with NaClO NaOCH3 in methanol - water yields the im
