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1、1,先天性巨细胞病毒感染1例济南市传染病医院 二科 沈 睿,医生姓名： 科 室：,医 院： 职称：,2,患者基本信息,患者女，3个月21天，因“皮肤黄染、尿色加深3月余，发热伴咳嗽20天”于2017-08-11入院。 3月前就诊于当地医院，化验肝功提示转氨酶、胆红素升高及尿CMVDNA阳性，对症治疗（具体用药不详），20天来反复发热，体温波动在37.5-38.0之间，不伴畏寒、寒战，有间歇性咳嗽、无咳痰，不伴喘憋。患儿无呕吐、腹胀及抽搐等，精神一般，吃奶较差，大便为偶有发白，无粘液脓血便。 出生后4天出现“脐疝”，就诊于当地儿科医院，未予特殊处理。 G3P3，足月顺产，出生时体重4.2kg，出
2、生后曾喂母乳半月余，后改为人工喂养，未添加辅食。 其母亲3月前同时于当地医院查出血液以及乳汁CMVDNA阳性。,3,T：37.9，W：8kg，全身皮肤黏膜及巩膜重度黄染，未见皮疹、出血点。心脏听诊无异常。腹饱满，脐部膨出，内容物可还纳。腹肌无紧张，肝于肋缘下可触及，脾于肋缘下未及，肠鸣音正常。脊柱四肢无畸形，活动自如，双下肢无水肿。,入院后体格检查,4,一、化验： 三大常规： 血常规：WBC16.47109/L，NEU8.09109/L，L0.15，N 48.3，Hb118 gL，PLT 209109L；大便常规：便隐血：弱阳性；尿常规：尿胆原正常，尿胆红素+。肝功：ALT323U/L、AST
3、515U/L、GGT2080U/L、ALP729U/L、TBIL481mol/L、DBIL299.9mol/L、IBIL182.9mol/L、TP50.0g/L、ALB26.3g/L、GLB23.7g/L；PTA: 47% ；AFP：732.96ng/ml 铁蛋白：590.8ng/ml（13-160ng/ml）；C反应蛋白：28.7mg/L（0.068-8.2mg/L） 生化指标：均正常范围。自身免疫指标：均为阴性。,入院后化验及影像学检查,5,乙肝表面抗原、丙肝抗体、甲肝抗体、戊肝抗体：均为阴性。 EBV早期抗原-IgG：阴性；EBV细胞病毒抗体IgM：阴性；EBV-DNA：阴性 CMV衣壳
4、抗原-IgG：阳性；CMV衣壳抗原-IgM：阳性；CMV核抗原-IgG阳性 CMV-DNA定量：1.35105copies/ml二、影像学检查： 腹部B超：实体胆囊，脾大，腹水 胸部CT平扫：符合支气管肺炎CT表现 上腹部CT平扫：肝大、少量腹水；符合脐疝的表现,6,一、病例特点： 患儿女，3个月21天，其母亲为CMV携带者，出生后有”脐疝“。 皮肤黄染、尿色加深3个月余，发热伴咳嗽20天。 查体：T：37.9，全身皮肤黏膜及巩膜重度黄染，腹饱满，脐部膨出，内容物可还纳。 化验及影像学检查：肝功异常，血CMVDNA1.35105copies/ml，出生20天时查尿CMVDNA阳性，CMV-Ig
5、G、IgM阳性，胸部CT提示支气管肺炎。二、诊断： 1.先天性巨细胞病毒感染 2.巨细胞病毒性肝炎 3.巨细胞病毒性肺炎 4. 脐疝,初步诊断,7,初步诊断,三、鉴别诊断： 嗜肝病毒性标志物均为阴性，可除外甲、乙、丙、戊等型病毒性肝炎； 无特殊用药史，可除外药物性肝损害； 免疫球蛋白水平略低，多种自身抗体均阴性，可除外自身免疫性肝病； 超声显像无胆管狭窄或扩张等迹象，可除外胆道梗阻； 血清铜蓝蛋白正常，无神经系统症状，可除外肝豆状核变性（Wilson病）； EB病毒抗体为阴性，可排除传染性单核细胞增多症。,8,关于CMV,1. 属于人类疱疹病毒5型1 2. 感染后可侵及各个组织器官：肺、视网膜
6、、泌尿生殖系统、中枢神经系统、肝脏、血液系统及胃肠道系统1。 3. 流行情况：健康人群血清学80%-100%抗体阳性，发达国家约20%幼儿出生之前接触过CMV，发展中国家感染率更高，非洲可接近100%1。来自于美国的一项统计显示2：（1）孕妇原发性CMV感染的发病率0.7-1.4%；（2）孕妇发生CMV原发性感染后，宫内胎儿感染率30-40%；（3）新生儿先天性CMV感染的发病率0.2%-2.0%（平均0.64%）3,1. 陈灏珠. 实用内科学. 人民卫生出版社. 2. William D.M., Wendy van Zuylen. Congenital cytomegalovirus inf
7、ection in preganancy and the neonate: consensus recommendations for prevention, diagnosis, and therapy. Lancet Infect Dis 2017. Published online March 10, 2017. 3. Manicklal S, Emery VC, Gupta RK. The “silent”global burden of congenital cytomegalovirus. Clin Microbiol Rev 2013; 26;86-102.,9,关于CMV,4.
8、 感染途径1：宫内感染、围生期感染（宫颈分泌物、乳汁）、接触传染（唾液、尿、眼泪）、输血及器官移植、性交传播。5.CMV感染的实验室检查2： （1）抗原pp65； （2）抗体IgM、IgG、； （3）CMVDNA实时定量PCR检测：血、尿、唾液、羊水、乳汁、宫颈分泌物、眼泪等。,1. 陈灏珠. 实用内科学. 人民卫生出版社. 2. 方峰，董永绥. 巨细胞感染诊断方案. 儿科学分会感染消化学组. 1999,37（7）：441.,10,先天性CMV病毒感染临床表现,无症状先天性 CMV 感染 没有明显异常提示患有先天性巨细胞病毒病，且听力正常。 无症状先天性 CMV 感染仅合并感觉神经性听力损失
9、是指没有明显异常表现提示先天性巨细胞病毒病，但是存在感觉神经性听力损失。 轻度症状表现的先天性巨细胞病毒病 可能出现一个或两个先天性 CMV 感染的独立表现，症状轻微且为一过性（如轻度肝肿大、单纯血小板计数偏低或仅谷丙转氨酶水平升高）。这些表现可能与更严重的表现重叠，但区别是上述表现单独出现。 中度至重度症状表现的先天性巨细胞病毒病 因先天性 CMV 感染出现多种表现：血小板减少、瘀点、肝肿大、脾肿大、胎儿宫内生长受限、肝炎（转氨酶或胆红素水平升高）、肺炎；或中枢神经系统受累，如：小头畸形、影像学发现异常符合 CMV 中枢神经系统疾病表现（脑室扩大、脑内钙化、脑室周围回声、脑皮层畸形或小脑畸形
10、）、相对于年龄的异常脑脊液指数、脉络膜视网膜炎、感觉神经性听力损失或在脑脊液中检出 CMV DNA。,Congenital cytomegalovirus infection in preganancy and the neonate: consensus recommendations for prevention, diagnosis, and therapy. Lancet Infect Dis 2017. Published online March 10, 2017.,11,CMV病毒感染的诊断,1. 孕妇： 当孕妇出现流感样症状（通常为发热、疲劳和头痛）时，如果无法用其他感染解释，
11、或影像学检查（超声或 MRI）提示胎儿发生 CMV 感染，应对孕妇进行 CMV 血清学检测（CMV 特异性 IgG、IgM 和 IgG 抗体亲和力检测）或者CMVDNA检测。 2. 胎儿： 在妊娠 2021 周（21周前羊水检测的敏感度及特异性较低）以后，可通过检测羊水 CMV （敏感度78%-98%）确诊胎儿感染。 3. 新生儿： 诊断新生儿先天性 CMV 感染的方法为：在出生后最初 3 周内，采用实时定量 PCR 方法检测新生儿唾液、尿液或两者同时检测，优选唾液为检测样本。,Congenital cytomegalovirus infection in preganancy and the
12、 neonate: consensus recommendations for prevention, diagnosis, and therapy. Lancet Infect Dis 2017. Published online March 10, 2017.,12,先天性CMV感染的治疗,1. 胎儿： 不应常规给予免疫球蛋白治疗，不建议在妊娠期常规抗病毒治疗胎儿 CMV 感染。 2. 新生儿：早诊断、早治疗。中度至重度症状的先天性 CMV 感染推荐缬更昔洛韦治疗 6 个月治疗开始时间：出生后最初一个月进行治疗。用药用法用量：缬更昔洛韦 16 mg/kg po bid。或更昔洛韦:诱导期：
13、5mg/kg,q12h,iv drip，2W,维持期5mg/kg,qd,iv drip.治疗时间：时长不超过 6 个月（治疗旨在改善听力或发育结局）无症状的先天性 CMV 感染不应对进行抗病毒治疗仅合并感觉神经性听力损失的无症状先天性 CMV、表现轻度症状的先天性 CMV 感染 不常规推荐用抗病毒治疗,消化系统、血液系统、肝功能、中枢和周围神经系统等副作用,Congenital cytomegalovirus infection in preganancy and the neonate: consensus recommendations for prevention, diagnosis,
14、 and therapy. Lancet Infect Dis 2017. Published online March 10, 2017.,13,1. 护理：一级护理，人工喂养。 2. 隔离，切断感染传播途径（衣物、个人用品隔离、手卫生）。 3. 抗病毒：诱导期：更昔洛韦5mg/kg, q12h iv drip 4. 肝脏炎症：复方甘草酸单铵、多烯磷脂酰胆碱、还原性谷胱甘肽保肝抗炎治疗。 5. 低白蛋白血症：间断输注人血白蛋白改善低白蛋白血症。 6. 脐疝：加强护理，必要时儿外科就诊。,初步治疗方案,14,2017年08月17日血常规：WBC13.55109/L，NEU7.15109/L，L
15、38.5，N 52.8，Hb105 gL，PLT 232109L；肝功能：ALT253U/L、AST374U/L、GGT1872U/L、ALP697U/L、TBIL539.5mol/L、DBIL331.1mol/L、IBIL208.4mol/L、TP50.8g/L、ALB28.2g/L、GLB22.6g/L，PTA：39% 肿瘤标志物：AFP：568.48ng/ml，异常凝血酶原：1596mAU/mL 生化检查：正常范围。 心肌酶谱：羟丁氨酸脱氢酶：212肌酸激酶：43 肌酸激酶同工酶：15.4 乳酸脱氢酶：327,治疗过程中复查,15,2017年08月23日 患儿仍有间歇性低热，无咳嗽、咳痰
16、，摄食量略减少，尿色仍加深，尿量正常，无腹痛、腹泻。血常规：WBC26.36109/L，NEU12.81109/L，L11.76，N 48.6，Hb110 gL，PLT 282109L；肝功能：ALT174U/L、AST264U/L、GGT685U/L、ALP1574U/L、TBIL709.8mol/L、DBIL407.8mol/L、IBIL302.0mol/L、TP59.3g/L、ALB39.0g/L、GLB20.3g/L凝血四项：PTA: 42% 生化检查：正常范围。 心肌酶谱：羟丁氨酸脱氢酶：198肌酸激酶：56 肌酸激酶同工酶：39.9 乳酸脱氢酶：311,治疗过程中复查,16,出院及
17、随访,患儿病情无明显改善，建议继续住院治疗，但应患儿家属要求于2017年8月23日出院。,17,讨论,1. 预防：无有效疫苗，有免疫球蛋白。 目前对于孕妇使用免疫球蛋白能否降低先天性CMV病毒感染的发病率这一结论存在争议。 对于CMV感染的孕妇，不建议用免疫球蛋白来预防胎儿先天性巨细胞病毒感染，也不建议通过对孕妇的抗CMV治疗来预防胎儿CMV感染。一项来自意大利的前瞻性研究表明：使用CMV特异性免疫球蛋白可以降低先天性CMV感染的风险。 另一项来自于意大利的随机、双盲对照临床试验证实免疫球蛋白的使用并不能降低先天性CMV感染的风险。7 一项II期临床试验表明，重组糖蛋白佐剂疫苗在1年内能够有效预防50%的血清学阴性的育龄期妇女感染CMV。其安全性和有效性需要进一步III期临床试验证明。7,
