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1、 化学治疗(chemotherapy) ：对病原体(微生物、寄生虫 等)及恶性肿瘤所致疾病的药物治疗的统称化学治疗。 用于化疗的药物称为化疗药抗微生物药物概论分类:抗微生物药 (antimicrobial drugs)抗菌药 antibacterial drugs抗真菌药 antifungal drugs抗病毒药 antiviral drugs抗寄生虫药 antiprotozoal 抗肿瘤药antineoplastic agents机体药物病原体防治作用与 不良反应体内过程致病作用抗病能力抗菌作用 耐药性机体、药物及病原体相互作用关系抗菌药物发展简史 Pasteur 和 Joubert 最先认
2、识 到微生物的产物有可能抗菌 1928年,Fleming发现青霉素 1939年Florey置备成功青霉素, 1941年治疗感染, 开辟了抗生 素化疗的新纪元 1935年,Domagk合成磺胺药 抗生素(antibiotics): 由各种微 生物(包括细菌真菌放线菌)产生 的, 能抑制其它微生物的物质天然 由微生物合成人工半合成 对前者结构改造 后 抗菌药(antibacterial drugs): 对细菌具有抑制和杀灭作用的 药物包括抗生素和人工合成药. 杀菌药: 不仅能抑制微生物生长 繁殖,而且能杀灭之 青霉素 抑菌药: 仅有抑制微生物生长繁 殖而无杀灭作用的药物 四环素 抗菌谱：药物的抗菌
3、范围窄谱 异烟肼广谱 四环素 氯霉素 最小抑菌浓度(MIC): 在特定 环境下孵育24小时,可抑制某 种微生物出现明显增长的最 低药物浓度用于定量测定体 外抗菌活性 抗菌药物后效应 (postantibiotic effect,PAE): 撤药以后仍然存在的抗菌效 应 化疗指数(chemotherapeutic index,CI) LD50/ED50或LD5/ED95 值越大表明药物疗效毒性 比越大 临床应用价值可能较高 抑制细胞壁合成 -LAs类 增加胞浆膜通透性 氨基糖苷类通过离子吸附 制霉菌素结合真菌胞膜麦角固 醇 多粘菌素结合胞浆磷脂抗微生物药物作用机 制转肽酶-LAs类3. 抑制细菌
4、蛋白合成 氯霉素、林可霉素和大环内酯 类作用于50S亚单位 四环素和氨基糖苷类作用于 30S亚单位4.影响核酸代谢 喹诺酮类抑制DNA回旋酶 利福平抑制RNA多聚酶5. 影响叶酸代谢 磺胺类抑制二氢叶酸合成酶 甲氧苄啶抑二氢叶酸还原酶 耐药性种类 固有耐药 染色体介导代代相传 G杆菌对青霉素、铜绿假单胞 菌对氨苄西林、链球菌对庆大 获得性耐药 多由质粒介导 耐药基因广泛转移微生物的耐药 性Resistance of microbe 耐药机制 产生灭活酶-内酰胺酶、钝化酶 改变靶位结构 降低外膜通透性 加强主动流出系统第一节 -内酰胺类抗生素 -lactam antibiotics (-LAs)
5、 指化学结构中含有-内酰胺环 的一大类抗生素 青霉素类 头孢菌素类 非典型-内酰胺类 抗菌活性强、抗菌谱广、毒性低 、疗效高并且品种多内酰胺环内酰胺酶-内酰胺类抗生素的共性 药动学 吸收后广泛分布于全身组织,关 节、胸腔、心包液和胆汁中含量 较高,容易达到治疗浓度 在前列腺液、脑和眼组织液中浓 度低 在体内不被代谢, 以原形迅速由 肾小管分泌排出, t1/2较短药理作用和机制 属于快速杀菌药 敏感菌 大多数G球菌(链、葡) G杆菌(炭、白、破) G球菌(脑、淋) G杆菌(伤寒,副伤寒,百,肠,痢) 螺旋体(梅,幽)，放线菌青霉 素类 天然青霉素 半合成青霉素 基本结构均含有母核6-APA和 羰
6、基侧链 母核是抗菌活性之必需 侧链是各药侧重之特性所在penicillins天然青霉素青霉素(benzylpenicillin) 是青霉素G的简称 青霉菌培养液中提取的有机酸 现主要用其钠盐 其晶粉在室温中稳定, 几年后仍 有抗菌活性 易溶于水, 但之后极不稳定 室温中放置24h即大部分降 解 降解产物半抗原性增强 应现用现配 其剂量用国际单位U表示 理论效价: 钠盐1670U1mg药理作用及机制 抗菌能力很强,低浓度抑菌,高浓 度杀菌, 对宿主无明显毒性 敏感菌: G/球菌 G杆菌 螺旋体 放线菌 不敏感菌:G杆菌 对真菌、原虫、立克次体、 病毒等无效 G球菌溶血性链球菌不产青霉素酶的金黄色
7、葡萄球菌( 医院内对其耐药金葡菌已达70- 80%)肺炎链球菌厌氧阳性球菌 G杆菌白喉棒状炭疽芽孢厌氧破伤风产气荚膜肉毒放线菌 G球菌 脑膜炎球菌对其高度敏感 淋球菌耐药已相当普遍 螺旋体 梅毒 钩端鼠咬热作用机制干扰细菌细胞壁的合成抑制PBPs阻碍细胞壁粘肽合成细胞壁缺损菌体膨胀破裂 青霉素结合蛋白(PBPs) 又称为胞壁粘肽合成酶(转肽 酶)控制细胞壁合成的关键步骤 细菌细胞壁维持和保护细菌正 常形态和功能 胞内高渗,胞壁缺损使水分进入, 菌体膨胀破裂 活化细菌自溶酶系统 -内酰胺类使细菌裂解最终有 赖于细胞壁自溶酶的活性 另外: 哺乳动物的细胞无细胞壁,所以 该类药物对人和动物毒性很小
8、-LAs对已合成的细胞壁无影响 ,因此对繁殖期细菌的作用较强 G菌细胞壁的粘肽含量高 (50%以上) 菌体内渗透压高 青霉素对其杀灭作用强大 G杆菌细胞壁粘肽含量少,内 渗透压低,胞壁有外膜,青霉素 不易透过, 青霉素对其作用很 弱临床应 用 对敏感菌所致感染均为首选 链球菌感染 A组所致咽炎、猩红热、蜂窝 组织炎、化脓性关节炎、肺炎 、产褥热及败血症 B组溶链、肺炎链球菌、草链 粪链所致呼吸道感染、心内膜 炎、败血症 螺旋体所致感染 钩端螺旋体、梅毒(大剂量) 、 回归热等 G杆菌所致感染 破伤风、白喉、炭疽病,应与 相应的抗毒素合用2. 脑膜炎双球菌等所致脑膜炎药动学 易被胃酸及消化酶破坏
9、,不宜 口服 通常im,吸收迅速且完全,tmax 约0.5h,重症亦可ivgtt Im 60万U,峰浓度6-8mg/L,给 药后6h血浓度即测不到 T1/2约0.5-1h 广泛分布于全身各部位, 肝、胆 、肾、肠、精液、关节液及淋 巴液中均大量分布 脑脊液中含量低,但脑膜炎时药 物容易进入 主要分布于细胞外液, 胞内较少 几乎全部以原型迅速经尿排泄, 90%经肾小管分泌排出 为延长青霉素作用时间,可采用 难溶制剂普鲁卡因青霉素和苄 星青霉素混悬剂或油剂 普鲁卡因青霉素40万U,维持 24h 苄星青霉素120万U,维持15天 血药浓度低,不用于急性和重症 感染 轻症病人或预防感染不良反应毒性很低
10、, 最常见的不良反应是过敏 反应 1. 过敏反应 发生率约1-10% 各类可能, 药疹、皮炎、血清病 、溶血性贫血多不严重,停药消 失 过敏性休克 过敏性休克最严重 * 喉头水肿、支气管痉挛性哮 喘、循环衰竭、血压下降、惊 厥昏迷等休克症状, 来势异常 凶猛, 若不及时抢救可迅速死 亡一问二试三观察初次使用, 或用药间隔3天以上 必须作皮肤过敏实验 避免饥饿时用药 避免滥用和局部用药 现用现 配 肾上腺素解救防治措施 ： 赫氏反应 治疗梅毒、钩体或炭疽时,可 有全身不适、寒战、发热、 咽痛、肌痛、心跳加快等症 状 可能是大量螺旋体被杀死后 释放的毒素所引起 其它 Im青霉素钾盐可产生局部 疼痛
11、、红肿或硬结 大剂量钾盐或钠盐iv可引 起明显的水、电解质功能 紊乱, 尤其是在肾功能下降 病人可致高血钾或高血钠耐药性 对-LAs的耐药性已非常普遍 机制 生成内酰胺酶(几乎所有细菌只 要接触-LAs都可产生) 打开内酰胺环, 抗生素失活 克拉维酸等内酰胺酶抑制剂成 功地用于临床, 部分改善耐药 产生与-LAs结合的内酰胺酶, 药物停留在细胞膜外, 不易进入 胞内达到靶位 PBPs对药物亲和力降低 结构改变或产生新类型的PBPs 细菌细胞膜对药物通透性减少 细菌的药物泵出机制增强 细菌自溶酶作用下降 优点: 杀菌作用强、毒性低、价 廉 缺点: 不耐酸 不耐酶 抗菌谱窄 对G杆菌无效 易致过敏
12、反应半合成青霉素 耐酸青霉素 青霉素 耐酸,口服吸收好 抗菌谱与青霉素相同 抗菌活性较青霉素弱 不耐酶 不宜用于严重感染 耐酶青霉素 苯唑西林(oxacillin) 氯唑西林(cloxacillin)双氯西林 (dicloxacillin) 耐酶耐酸 抗菌作用不如青霉素G 用于耐青霉素的金黄色葡萄球菌感 染 可口服及注射给药 有效血液浓度维持时间较长3.广谱青霉素 耐酸不耐酶 对G/菌都有杀菌作用 氨基青霉素 氨苄西林(ampicillin) 阿莫西林(amoxicillin) 对G+杆菌作用青霉素庆大霉素对G杆菌作用青霉素 对铜绿假单胞菌无效 羧基青霉素 羧苄西林（carbenicillin
13、)和替卡西林 （ticarcillin) 抗菌谱氨苄西林 对G杆菌作用强 对铜绿假单胞菌和变形杆菌有效 对敏感的G菌作用不及青霉素 临床主要用于铜绿假单胞菌和变形杆 菌所致感染 酰脲类青霉素 哌拉西林（piperacillin)和美洛西林 抗菌谱最广、作用最强、对铜绿假 单胞菌作用强大, 公认最有价值 对敏感菌作用均相当或强于相应的 青霉素G或氨苄西林 强大作用原因： 与铜绿假单胞菌生存所必须的 PBPs形成多位点结合 对细菌细胞膜穿透力强大 临床 治疗G菌引起的严重感染 耐青霉素和氨苄西林尿道感染4.抗G杆菌青霉 素 美西林（mecillinam)和替莫西林 窄谱抗G杆菌 为抑菌药 靶位蛋白
14、为PBP-2对铜绿假单胞菌无效头孢菌素类抗生 素 Cephalosporins 支顶头孢子菌培养液中提取的 头孢菌素C水解得到母核 7-氨基头孢烷酸(7-ACA) 接上不同侧链所得的半合成抗生 素 抗菌机制与青霉素相似 活性基团亦为-内酰胺环 抑制细菌胞壁粘肽合成 主要与PBP-1和PBP-3结合 自上世纪60年代以来,研制开发新 的头孢菌素类药物一直是抗菌药物 研究热点特点广谱、杀菌、 耐酸、耐酶体内过程好过敏反应少药动学吸收后能透入各组织中, 且易透 过胎盘 在滑囊液、心包积液中可达较高 浓度 第三代可至前列腺、房水和胆汁 并可过血脑屏障根据抗菌谱、抗菌强度、 对-内酰胺环的稳定性及对 肾
15、脏毒性可分为四代一代 二代 三 代头孢拉定头孢唑啉 (cefazolin) 头孢拉定 (cefradine)注 射口 服头孢氨苄 （cefalexin)(cefradine)头孢呋辛 (cefuroxime )头孢他定 (ceftazidime )头孢曲松 (ceftriaxone )头孢克洛 (cefaclor)药理作用及临床应 用 第一代 cefalexin cefradine 对G菌作用强于第二、三代 对金葡菌产生的-内酰胺酶的 稳定性优于第二、三代 对G菌作用不及第二代更不 及第三代对G杆菌产生的-内酰胺酶 敏感 对铜绿假单胞菌、耐药肠杆 菌及厌氧菌无效 某些品种对肾脏有一定毒性 临床主用于耐青霉素金葡菌 感染及敏感菌所致呼吸、尿 路、皮肤及软组织感染 第二代cefuroxime cefaclor 抗G杆菌及对其产-内酰胺 酶稳定性均比第一代强
