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1、第三章 中药药物代谢动力学 研究中药单、复方及中药活性成分、组分在体内的吸收、分布、代谢、排泄的动态变化规律及其体内时量-时效关系，并用数学函数加以定量描述的一门学科。 发 展 第一阶段（1949-1970年），主要进行活性 成分的体内过程研究，仅少数文献进行了 房室模型拟合及参数计算。 第二阶段（1970-1990年），采用高灵敏度 的现代分析仪器如气相色谱、高效液相色 谱应用于血药浓度的测定，并普遍应用房 室模型拟合进行药-时数据的解析和参数计 算。 发 展 第三阶段（1990年至今），高效液相（ HPLC）、气质联用（LC-MS）、液质联用（ GC-MS）等现代分析仪器的广泛应用，血清
2、药理学及血清药物化学、中药药代-药效（ PK-PD）结合模型等新方法的开展，使中药 药代动力学研究向着更大的广度和深度发 展。 LC-MSGC-MS研究内容一、中药的体内过程1. 跨膜转运 跨膜转运有两种形式：被动转运和主动转运。跨膜转运受pKa值以及所处环境的pH值的影响。中药成分复杂，又很难确定其pKa，研究难度大。中药药理简单扩简单扩 散载载体转转运 主动转动转 运 易化扩扩散药物通过细胞膜的方式一、被动转运(顺梯度转运):药物依赖于膜两侧的浓度差，从高浓度的一侧向低浓度的一侧扩散转运的过程。大多数药物属于被动转运。特点：不需要载体，不消耗能量，无饱和现象和竞争性抑制。跨 膜 转 运影响
3、脂溶扩散的因素： 膜面积和膜两侧的药物浓度差。 药物的理化性质：分子量小、脂溶性 大、极性小、非解离型的药物易通过生 物膜转运，反之难跨膜转运。离子障非离子型药物可自由通过生 物膜，而离子型药物被限制在膜的一侧 ，此现象称“离子障”现象。掌握A + H+HAHAH+ + A A HA10pH-pKa =pH=7pH=411102 105色甘酸钠 (Cromolyn Sodium)：pKa-2, 酸性= 107-2 = 105 A HA10pH-pKa = 104-2 = 102总总量 100001总总量 101例1：某病人因故服用戊巴比妥钠（酸性药物 ，Pka=7.4），马医生用维生素C抢救，
4、尿 液酸化为5.4，另一位朱医生用苏打水使尿 液碱化为9.4，哪位医生处置正确？ 例2：吗啡（弱碱性）中毒洗胃，促进毒物的 排除，为什么？血液PH=7.4，胃：酸性，肠道：碱性 胃 （酸性）肠（碱性）分子型多血液PH=7.4 吗啡分子型多（二）膜孔扩散（又称膜孔滤过）-指水溶性小分子药物受流体静压 或渗透压的影响，通过生物膜孔（亲水通 道）的转运方式。水、乙醇、尿素等分子量小的水溶性物质能通过膜孔扩散。 口服：肠黏膜上皮细胞膜孔小。肌注：毛细血管及淋巴管的内皮细胞膜孔较大肾脏：肾小球毛细血管壁（肾小球肾炎等，蛋 白尿）n肾小球毛细血管内皮孔道，除蛋 白质外，血浆中的溶质均能通过.二、载体转运：
5、指药物首先与生物膜上相应的载体结合，再将药物转运到膜的另一侧的过程。是一种逆浓度(或电位)差的转运。特 点：需要载体，消耗能量，有饱和现象和竞争性抑制。跨 膜 转 运（一）主动转运指逆浓度差的载体转运，需消耗能量1、低浓度-高浓度，“逆流转运”2、靠膜上特异性载体蛋白（跨膜蛋白）或酶等转运，如钠钾泵、钙泵、胺泵等。 例：儿茶酚胺通过胺泵进入囊泡青霉素从肾小管主动分泌丙磺舒和青霉素合用-竞争同一载体排泌，使青霉素延缓排出，作用时间延长。举例（二）易化扩散(有教材称“特殊转运”) 顺浓度差的载体转运，不耗能。 Na+、K+、Ca2+、葡萄糖等通过易化扩散吸收。 扩散速度快（不耗能，顺浓度差） 营养
6、物质多为易化扩散。低血糖口服葡 萄糖（三）膜动转运 胞 饮-某些细胞膜上的特殊蛋白质与相应的大分子微粒具特殊亲和力，使细胞膜内陷形成小胞吞噬进入细胞。 胞 吐-细胞内微粒被膜包围，移向细胞内侧并形成开口通道，将微粒排出胞外。2. 吸收 中药制剂大部分为血管外途径给药，口服是最常用的给药方法。中药成分复杂，难弄清全部真正可吸收成分。研究内容包括可吸收部分中有效成分的吸收量、吸收机制、吸收速率、生物利用度、影响吸收的因素等方面。中药药理不同给药方式的吸收快慢吸入肌注皮下注射口服直肠皮肤吸收(Absorption) -药物由给药部位进入血液循环的过程。1、消化道给药(1)舌下给药：脂溶性药物如硝酸甘
7、油以简单扩散方式被吸收。优点：避免首关消除，吸收快，不受消化液消化酶的影响。(2)直肠给药避免不了“首关消除”，大部分药物仍可经痔上静脉通路到门静脉再到肝脏。优点：避免药物对上消化道的刺激。缺点：容量有限，吸收不规则，吸收面积小，量少。（3）口服给药-主要吸收部位在小肠 ，通过脂溶扩散吸收。 停留时间长：45小时才到回盲部 吸收面积大，经绒毛吸收 毛细血管壁孔道大，血流丰富pH5-8，对药物解离影响小。小肠绒毛小肠粘膜环形皱褶上的大量微小的指状突起。小 肠绒毛壁只有一层柱状上皮细胞，内有丰富的毛细 血管和毛细淋巴管，有利于营养成分的吸收。由于 绒毛的存在，特别是绒毛壁的每一个柱状上皮细胞 ，面
8、向肠腔那部分细胞膜上，还有许多微绒毛，其 数量多达1700条，这样小肠吸收面积就增大600多 倍，总吸收面积达200平方米以上。小肠腔中的水 、无机盐、葡萄糖、氨基酸由绒毛毛细血管吸收， 直接进入血液循环。大部分脂类成分先被绒毛毛细 淋巴管吸收，经淋巴循环再进入血循环。 胃肠道各部位的吸胃肠道各部位的吸 收面大小收面大小(m(m2 2) ) 口腔口腔 0.5-l .0 0.5-l .0 直肠直肠 0.02 0.02 胃胃 0.1-0.2 0.1-0.2 小肠小肠 100100 大肠大肠 0.04-0.070.04-0.07Fick扩散律 （Ficks Law of Diffusion）流量 (
9、单位时间分子数) = 面积 通透系数 厚度主要影响因素（口服给药）：理化性质脂溶性高、亲水性低、分子量小、 解离度低的，易过膜。剂型-水剂较固体制剂易吸收。（藿香水）工艺-影响吸收的速度和程度（影响生物利用 度）首关消除-口服药物部分在胃、肠道、肝脏被 代谢灭活，使进入体循环的药量减少。掌 握肠壁门静脉粪代谢代 谢作用部位 检测部位首过消除 (First pass eliminaiton)吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位不耐酸的青 霉素胰岛素在肠道 被水解硝酸甘油， 90%失活吸收环境-如个体差异、空腹、肠道功能（蠕动快，吸收时间短，药物吸收量少）、饮食影响。驱虫药应避免与油性食物同
10、服，为的是减少吸收，发挥 局部驱虫作用。PH-通过改变解离与 非解离分子的比值而影 响吸收。弱酸性药 物酸 性 环 境 解 离 少 易 过 膜吸 收 多碱 性 环 境解 离 多难 过 膜吸 收 少弱碱性 药 物解 离 多难 过 膜吸 收 少解 离 少易 过 膜吸 收 多2、注射给药：皮下注射、肌肉注射、静脉注射、动脉注射、静脉滴注、椎管内注射、关节腔注射、心室注射等。3. 分布 取决于血浆蛋白的结合率、各器官的血流量、组织亲和力、血脑屏障等因素。研究前提:要清楚进入血管内的成分。中药药理影响因素（分布） 脂溶度脂溶度 局部局部 pH pH 和药物离解度和药物离解度 毛细血管通透性毛细血管通透性
11、 组织通透性组织通透性 转运蛋白量转运蛋白量 血流量和组织大小血流量和组织大小 血浆蛋白和组织结合血浆蛋白和组织结合决定药物在体内分布的因素：1、药物的理化性质：如分子大小，脂溶性。2、药物与血浆蛋白的结合率：为可逆性疏松结合，结合型药物分子量增大，不能跨膜转运、代谢和排泄。D + P DP暂时失活P：血浆蛋白，主要是血清蛋白弱酸性药物主要与白蛋白 结合，弱碱性药物除白蛋白 外，还与脂蛋白和酸性糖蛋 白结合。血清蛋白 是血浆里最丰富的蛋白质。每一个蛋白分子能携带七个脂肪酸分子。这些脂肪酸分子结合在蛋白的缝隙中，它们富含碳的尾部埋藏在里面安全地避开周围的水分子。血清蛋白同样能够携带许多其它的不溶
12、于水的分子。尤其是血清蛋白，能够携带着许多药物分子。 特点：1）差异性-不同药物、不同个体、不同年龄，结合差异大；2）暂时失活和暂时贮存；3）可逆性；4）饱和性及竞争性。多种药物可竞争性与血浆蛋白结合。联合用药会出现相互影响。与血浆蛋白结合肝硬化资 料在合成蛋白质质的过过程中，肝脏脏除合成本 身蛋白质质外，还还合成大量的血浆浆蛋白质质。 血浆浆中除部分球蛋白，特别别是-球蛋白是在 肝外淋巴组织组织 和网状内皮组织组织 合成，其余 的球蛋白、全部白蛋白和纤维纤维 蛋白原都在 肝内合成，因此当肝脏脏受损损时时，便可影响 血浆浆蛋白质质的浓浓度，使血浆浆蛋白质质，特别别 是白蛋白含量降低，而球蛋白含
13、量增加，即 出现现白/球倒置的现现象。 某男，73岁，登山后回家休息，第二天 醒来说话不清，左侧上下肢不能自由活动， CT检查为脑血栓。用双香豆素防血栓扩大。 有发热、关节疼痛，加用保泰松治疗。5天 后突发神志不清，口吐白沫，抽搐、惊厥、 昏迷，多处皮下组织瘀斑，抢救无效死亡。原因？病例分析诊断结果：脑血栓并发脑溢血原因：双香豆素-血浆蛋白结合率99%。保泰松与之竞争血浆蛋白结合-使游离血药浓度升高。（竞争1%，游离药物浓度增加1倍）。结结合型游离型A药药99%1%B药药50%50%A、B同用，对血浆蛋白结合率高 的药物作用影响明显。药物还可与体内物质竞争血浆蛋白结合。如：磺胺药可竞争胆红素与
14、血浆蛋白的结合，新生儿核黄疸（游离胆红素增多）。4. 代谢 研究内容：对中药可吸收成分的代谢途径及相关的代谢酶、中药可吸收成分的代谢产物有无活性或毒性、肝药酶诱导或抑制、肝功能不全对中药转化的影响、中药肠菌代谢情况等。中药药理生物转化(代谢)-在肝脏失去药理活性并转化为极性高的水溶性代谢物，排出体外。1、生物转化类型及其催化酶：(1)生物转化类型：第一相反应：包括氧化、还原、水解，是母药加入极性基因如-OH，产物的多数是灭活的代谢物，但也有少数药物变为活性或毒性代谢物。第二相反应：结合反应，是母药或代谢物与内源性物质如葡萄糖醛酸和甘氨酸结合。结合的产物一般是极性高，水溶性大、药物活性减弱或消失
15、。生物转化类型代 谢I期II期药物结合药物无活性活性或结合结合药物亲 脂 亲 水 排 泄代谢的意义药 物 代 谢 物n n活活 性性 有活性有活性 无活性无活性 * *灭灭 活活 无活性无活性 有活性有活性 活活 化化n n毒毒 性性 有毒性有毒性 无毒性无毒性 * *解解 毒毒无毒性无毒性 有毒性有毒性 毒毒 化化影响代谢的因素a 生理： 年龄、 性别b 病理： 肝硬化、肝癌c 药物： 药酶的诱导剂、抑制剂2、肝药酶的诱导剂和抑制剂： (1)诱导剂：能诱导酶的活性，加速自身 或其它药物的代谢，使药物效应减弱。如 苯巴比妥钠和苯妥英钠。 (2)抑制剂：能抑制酶的活性，降低对其 它药物的代谢，使药物效应敏化。如异烟 肼和氯霉素。 新生儿、肝硬化、肝功能不全者药酶 活性都有影响。转 化
