解热镇痛抗炎药2幻灯片

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1、第 20 章 解热镇痛抗炎药 Antipyretics-analgesics and antiinflammatory agents一基本概念（一）非甾体抗炎药（non steroidal anti inflammatory drugs ,NSAIDs） 结构和作用原理是与糖皮质激素不同的抗炎药。水杨酸类（阿司匹林），苯胺类（对乙酰氨基酚），吡唑酮类（保泰松），其它有机酸类（吲哚美辛、布洛芬、 萘普生、吡罗昔康）。（二）药物作用环节 膜磷脂 在磷脂酶A2作用下生成花生四烯酸在环氧酶作用下(cyclo-oxygenase,COX ) 环内过氧化物（PGG, PGH）进而变成PGI2 （血管内皮，

2、抑制血小板聚集，扩张小血管），PGE2和PGF2 （发热、致痛、诱发炎症）， TXA2（血小板，引起血小板聚集，血管收缩）。pp1非甾体抗炎药可以抑制环氧酶，减少前列腺素的合 成，发挥作用。 （三）前列腺素（PGs）在热、痛和炎症中的作用1致热作用 以PGE2最强，疾病发烧是致热原（内毒 素、过敏物、炎症、损伤）刺激粒细胞等产生内热原 丘脑下部体温调节中枢PGE合成温度调点产 热大于散热发烧。2致痛作用 PG本身可致痛，但主要是增敏致痛物如 缓激肽在痛觉神经末梢的致痛作用。3致炎作用 PG有致炎作用，也能增敏缓激肽等致炎 物的作用，加之扩张血管和致痛，造成炎症的红、肿、热、痛症状。二 常用药物

3、（一）阿司匹林（aspirin）pp11体内过程 阿司匹林又称乙酰水杨酸钠，弱有机酸，pKa为3.5，进入体内后迅速分解为水杨酸，后者蛋白结合率8090，水杨酸经肝脏代谢后大部与甘氨酸结合，自肾排出。小剂量（1克以下）按一级动力学代谢，t1/22-3h，尿中以结合型代谢物为主；再增加剂量（1克以上）则按零级动力学消除，过量血药浓度急剧升高，引起中毒，尿中有大量水杨酸盐排出，此时碱化尿 液可加速其排泄，酸化尿液则相反，可相差16倍。2作用原理抑制环氧酶（cyclooxygenase ,COX），减少PGs生成。COX分COX1和COX2 ，COX1属于constitutive enzyme，在多

4、数组织均表达，包括血小板，细胞间信号联系。参与血管紧张度调节，与血栓有关。COX2是在炎症细胞如IL-1、TNF诱导产生，抑制COX2起解热、 镇痛和抗炎作用.早期抗炎药为非选择性，副作用较多。相对选择性(抑制cox2/cox1的 IC50)：对COX1 :aspirin(173)吡罗昔康piroxicam(600)吲哚美辛indomethacin(60) 对COX2 :尼美舒利(nimesulide)(0.007) 布洛芬 (ibuprofen) (15)塞来昔布（celecoxib）罗非昔布（rofecoxib）二者强度相当：萘普生naproxen(0.58)双氯芬酸(diclofenac

5、)(0.7)美罗昔康（meloxicam）（0.8）塞来昔布 罗非昔布双氯芬酸 二氟尼柳 依托度酸 非诺洛芬 氟比洛芬 布洛芬 吲哚美辛酮洛芬酮咯酸 甲芬那酸 美洛昔康 萘丁美酮萘普生奥沙普泰 吡罗昔康 双水杨酯 舒林酸 托美汀20 种重点监测的非甾体类抗炎药是：2005.04.153药理作用及临床应用1/ 解热镇痛及抗风湿 作用强，用于感冒发烧，头痛、牙痛、神经痛等慢性钝痛;急性风湿热12 天可退热，关节红肿疼痛症状明显缓解，抗炎抗风湿作用随剂量增加而增强，但需密切监视血药浓度，防 止中毒。2/ 影响血栓形成 小剂量（4080mg）最大限度抑制血小板TXA2合成，影响血小 板聚集，预防心梗和

6、脑血栓形成；加大剂量可能抑制血管壁PGI2作用超过抑制血小板TXA2,二者作 用相反，反而促进血栓形成。4不良反应1/ 胃肠道反应 恶心、呕吐、粘膜损伤、出血，加重溃疡。原因：直接刺激，兴奋催吐化学感受区，减少胃粘膜保护因子 （PGE）生成。2/ 凝血障碍 出血倾向性疾病禁用。3/ 水杨酸反应 中毒表现：头痛、眩晕、耳鸣、耳聋、恶心呕吐 、酸碱平衡紊乱、精神错乱等。4/ 过敏反应 一般过敏表现，“阿司匹林哮喘”，抑制PG合成不影 响LTs，二者间失平衡所致。5/ 瑞夷（Reye）综合征 病毒感染发烧的儿童服用阿司匹林后， 严重肝功能不良合并脑病，少见，可致死(30%死亡率)。阿司匹林哮喘 pp

7、18（二）对乙酰氨基酚（acetaminophen）1苯胺类 又名扑热息痛，是非那西汀（phenacetin）的体内代 谢物， Phenacetin曾广泛使用，后者因为生成的另一代 谢物对氨苯乙醚可引起溶血和生成高铁血红蛋白，仅在 少数国家使用（含中国）。pp192药理作用和临床应用 对乙酰氨基酚选择性抑制中枢COX，对外周抑制作用很弱，临床最常用的解热、镇痛药，不用于抗炎。3不良反应 过量有肝细胞损害。（三）保泰松（phenylbutazone）1特点：高血浆蛋白结合率（98），t 1/2 50-65h，关节组织内长时间（停药后3周内）保持高浓度，抑制外周比抑制中枢环氧酶强，抗炎抗风湿作用强

8、， 而解热镇痛作用弱，具有肝药酶诱导作用。2临床应用 主要用于风湿类及风湿性关节炎，强直性脊柱炎；由 于抑制肾小管对尿酸盐再吸收，促进其排泄故也用于急性痛风。1 不良反应及注意 1）胃肠道反应，溃疡病禁用。2）水钠潴留，高血压和心衰病人禁用。3）过敏反应，最严重的是造血系统抑制，应定期查血象。4） 肝肾损害，肝肾功能不良者禁用。5）抑制甲状腺摄碘，引起甲状腺肿大和粘液性水肿。6）通过肝药酶诱导加速其它药物如强心甙代谢，通过置换血浆蛋白结合，增加口服强降糖药、抗凝 药、苯妥英钠和肾上腺皮质激素的作用及毒性。（四）吲哚美辛（indomethacin）1药理作用 最强的环氧酶抑制剂，显著的抗炎抗风

9、湿作用和解热镇痛作用。2临床应用及注意 用于其它药物无效的严重风湿、 类风湿性关节炎，强直性脊柱炎。不易控制的发烧特别是癌症发烧。此药不良反应多，如严重胃肠道反应，造血系统反应，中枢神经系统障碍，“阿司匹林哮喘”等，仅适于短期使用。（五）布洛芬（ibuprofen）化学名：2异丁基（4异丙基苯基）丙酸商品名：芬必得 pp20作用类似阿司匹林，吸收快，完全，有解热镇痛和抗炎抗风湿作用，可缓慢透过滑膜囊，并 保持关节腔较高浓度。主要用于风湿性关节炎和骨关节炎。不良反应较aspirin少，轻。目前，是处方数居第2(第1为Piroxicam)，胃肠反应最轻，严重反应最少见的药物(1997).吡罗昔康（

10、piroxicam）美洛昔康（meloxicam)口服易吸收，作用迅速而持久，半衰期36-45小时。 具有很强的解热、镇痛、抗炎和抗痛风作用，其疗效 与阿司匹林、吲哚美辛、萘普生相当。不良反应轻，剂量过大或长期服药可引起消化到溃疡 和出血.尼美舒利(nimesulide)新型非甾体抗炎药,选择性COX-2抑制剂,抗炎作用强 而副作用少,半衰期2-3小时.三发展简史、现状与用药注意.1发展简史1899年拜耳公司阿司匹林（第一个NSAIDs），半个世纪成为抗 炎的药。20世纪50年代吡唑酮类药物如保泰松，抗炎和止痛作用强，曾风 行20余年；副作用多且重，提议慎用或不用。60年代消炎痛类，解热、镇痛

11、、抗炎作用很强，且价廉，是治疗 强直性脊柱炎的首选药，因不良反应，尤其对胃肠道、肝、肾的 损害，已被同类的阿西美辛等替代。70年代以后的布洛芬、双氯芬酸、吡罗昔康等，均以疗效较好和 不良反应较少而被广泛采用。80年代舒林酸、阿西美辛等。90年代选择性环氧化酶-2(COX-2)抑制剂，主要有尼美舒利、美洛昔康等，具有较好的镇痛、抗炎作用。3.2 现状非甾体抗炎药(NSAIDs)具有良好的抗炎、解热和镇痛作用。广泛用于骨关节炎、类风湿性关节炎和多种炎症性疾病及各种疼 痛(如牙痛、头痛、痛经及肌肉痛)症状的缓解和肿瘤止痛的阶梯 治疗。处方量最大的药物类之一。 美国1991年NSAIDs的处方70亿张

12、， 其中吡罗昔康第一，布洛芬第二。但由于可引起各种不良反应，特别是消化道损伤和肾损害，严重 的需要住院治疗，甚至引起死亡。预防NSAIDs的不良反应及如何改善抗炎药物治疗已成为医药工作 者共同关注的课题。3.3 注意3.3.1 正确诊断，严格掌握适应证，避免不必要的大剂量长期应用 ，以最大限度地降低和避免不良反应的产生。3.3.2 发现消化性溃疡、出血、肾损害等应及时停药，并积极治疗并发症定期查血常规、大便潜血及肾功能3.3.3 既往有溃疡病、血压高、心功能不全、脱水或应用利尿剂、皮质激素、氨基糖苷类患者，应慎用NSAIDs药物。3.3.4 老年人慎用 ，一般应从小剂量开始，以免因出汗过多，体温骤降而虚脱甚至休克，3.3.5 选用不良反应小的品种和剂型 如布洛芬对上消化道的相对危险性比其他NSAIDs低50%，肠溶阿司匹林或肠溶萘普生 胃肠道的损伤比常规制剂小。3.3.6 加用胃粘膜保护剂以减少对胃肠道的损害，奥美拉唑可使NSAIDs引起的胃肠溃疡愈合率达95%自我调节NSAIDS免疫抑制剂、金制剂外科手术+辅助用药类风湿性关节炎金字塔治疗方案