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1、第六章 解热镇痛药和非甾体抗炎药Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Antiinflammatory Agents思考l1.为什么把解热镇痛药和非甾体抗炎药放到 同一章节？l2.解热镇痛药与镇痛药的关系？l3.非甾体抗炎药与甾体抗炎药的关系？第一节 解热镇痛药Antipyretic Analgesics解热l发热： 细菌病毒感染中性粒细胞产生释放内热原 CNS下丘脑体温调节中枢PGE合成释放 体温调定点提高产热增加散热减少体温发 热解热解热作用：作用于下丘脑的体温调节中枢，抑 制PG合成，使发热的体温降至正常镇痛疼痛：组织受损或炎症时，局部产生释放缓
2、激肽，作用 于痛觉感受器，引起疼痛。PG显著增加痛觉感 受器对缓激肽敏感性，对炎性疼痛起到放大作用镇痛镇痛作用：l作用于外周神经系统，抑制炎症局部PG合 成,降低痛觉感受器对致痛物质敏感性，缓 解炎性疼痛 对牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等常 见的慢性钝痛有良好的作用 不能代替吗啡类镇痛药解热镇痛药与镇痛药比较作用部位 作用机制 镇镇痛类类型 缺点 镇镇痛药药 中枢 阿片受体 激动剂动剂 创伤创伤 性剧剧 痛 成瘾瘾性， 耐受性 解热镇热镇 痛 外周 抑制环环氧 酶PG合成 慢性钝钝痛 胃肠肠道刺 激 作用靶点l前列腺素（Prostaglandine，PG） l作用机理： 抑制Prosta
3、glandine 的生物合成 l实验依据： 在体外有抑制Prostaglandine环氧酶的作用 解热镇痛作用与抑制环氧酶的活性相平行 解热镇痛药的分类水杨酸类 阿司匹林 解热、镇痛、抗炎、抗凝血苯胺类 扑热息痛 解热、镇痛吡唑酮类 安乃近 解热、镇痛、抗炎代表药物（一）水杨酸类阿司匹林 Aspirin（乙酰水杨酸）1、化学名：2-（乙酰氧基）苯甲酸 2、发展l公元前15世纪希波克拉地描述咀嚼柳树皮减痛l1838年，水杨酸从植物中提出；l1860年Kolbe合成，开辟了工业生产的道路l 1875年，水杨酸钠临床使用，l1886年水杨酸苯酯应用于临床l1853年合成了乙酰水杨酸，l1899年开始
4、药用，副作用低3、作用及机制l不可逆的花生四烯酸环氧酶抑制剂：解热、镇痛、抗炎 ，现仍广泛用于治疗伤风、 感冒、头痛、神经痛、关节痛、急性和慢性风湿 痛及类风湿痛等 l抑制TXA2合成：抑制血小板凝聚，预防血栓形成； 作用靶点l不可逆的花生四烯 酸环氧酶抑制剂 l抑制血小板中血栓 素A2（TXA2）的合 成 具有强效的抗血 小板凝聚作用老药新用途l用于心血管系统疾病的预防和治疗 l最近研究还表明：对结肠癌有预防作用 l其应用范围不断被拓展 不良反应l对胃粘膜的刺激作用l可引起胃及十二指肠出血等症 游离羧基存在 将Aspirin制成前药（盐、酰胺或酯）4、结构修饰： 成盐 药物水溶性 阿司匹林铝
5、（肠吸收）赖氨匹林（可注射）l前药 成酯 贝诺酯（扑炎痛）成酰胺 乙氧苯酰胺（中性对胃无刺激性） l氟苯柳5位引入含氟取代基，增强消炎镇痛作用 ，刺激小，作用时间长； 5、构效关系羧基阴离子是活性的必要结构酸性降低，保持 镇痛作用，但抗 炎活性减少。 换成酚羟基可影 响疗效和毒性。羧基与羟基的位置必须是邻位6、理化性质1）水解及产物的变化水解产物 水杨酸（酚羟基） 醌（淡黄红棕深棕 ）影响因素：碱性、光线、高温、金属离子2）鉴别：水解产物水杨酸+三氯化铁紫堇色阿司匹林不显色，水杨酸显紫堇色；Aspirin的碳酸钠溶液加热放冷后与稀硫酸反应 析 出白色沉淀，并发出醋酸臭气 7、制备 杂质杂质 S
6、alicylic AcidSalicylic Acid： 未反应的原料 产品储存水解产生 鉴别：与铁盐产生紫堇色 限量检查：硫酸铁胺过敏性杂质：乙酰水杨酸酐 含量不超过0.003%（W/W）时，则无影响 限量检查其他杂质（酯类杂质）药典规定应检查碳酸钠中不溶物 8、代谢阿司匹林水杨酸 水杨酰甘氨酸水杨酸葡萄糖醛酸对乙酰氨基酚Paracetamol （扑热息痛）1、化学名：N-（4-羟基苯基）乙酰胺；2、发现l 1886,乙酰苯胺（退热冰， 毒性大，高铁血红蛋白血症 和黄疸）l1887,对乙酰氨基苯乙醚（非 那西丁，毒副作用大，肾毒 性胃癌视网膜毒性） l1893,对乙酰氨基酚（毒性低 ，非那西
7、丁的体内代谢产物 ） 3、性质1）水解：生成对氨基酚2）鉴别反应l水溶液与三氯化铁溶液反应，呈蓝紫色 l其稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应后，再与碱性-萘酚反 应，呈红色。此为水解产物对氨基酚的重氮化偶合反 应3、代谢毒性代谢物：乙酰亚胺醌4、合成主要杂质：对氨基酚与亚硝酰铁氰化钠试液呈色 5、作用：l解热、镇痛、无抗炎l对Aspirin有过敏的患者，对Paracetamol 有很好的耐受性第二节 非甾体抗炎药抗炎药物的作用l治疗胶原组织疾病 如风湿、类风湿性、关节炎、风湿热、骨 关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等疾病简介l始于19世纪末水杨酸钠的使用，Aspirin一 直作为抗炎药物在临床上使用 l从
8、20世纪40年代起抗炎药物的研究和开发 得到迅速发展甾体抗炎药分类3，5-吡唑烷二酮类 保泰松，羟布宗；邻氨基苯甲酸（灭酸）类 甲芬那酸，芳基烷酸类 吲哚乙酸类 吲哚美辛，苯乙酸类 双氯酚酸钠芳基丙酸类 布洛芬,萘普生1，2苯并噻嗪（昔康）类 吡罗昔康， 选择性COX-2抑制剂 塞来西布一、吡唑酮类 羟布宗（羟基保泰松）1、 化学名：4-丁基-1-（4-羟基苯基）-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮 2、发现安替比林氨基比林安乃近保泰松（1946）羟布宗（1961）3、理化性质1）酸性l3，5-吡唑烷二酮类药物的抗炎作用与化合物的 酸性有密切关系 二羰基增强4-位的氢原子酸性 l易溶于氢氧化钠和碳酸
9、钠溶液2）鉴别酸水解后重排，呈芳伯氨反应（重氮化偶合） 亚硝酸钠，-萘酚4、体内代谢5、构效关系二、邻氨基苯甲酸（灭酸）类 l甲芬那酸 1、化学名：N-(2,3-二甲基苯基)氨基-苯甲酸 2、发现l采用生物电子等排原理设计 以氮原子取代Salicylic acid中氧原子的衍生 物 l较Salicylic acid类药物并无明显的优点 3、结构特点 l苯环与邻氨基苯甲酸不共平面 由于位阻， 可能更适合于抗炎药物受体的要求4、构效关系氮原子若以O，S，CH2，SO2， NCH3或COCH3置换换，活性降低。若将氨基移到羧羧基的对对位或间间位， 与Salicylic Acid结结构相似性降低，活性
10、消失。5、代谢6、同类药物甲氯芬那酸氟芬那酸氯芬那酸7、临床作用l用于风湿性和类风湿性关节炎 抗炎活性约为保泰松的1.5倍 甲氯芬那酸作用最强，为甲芬那酸的25倍 三、吲哚乙酸类l吲哚美辛（消炎痛）Indometacinl1、化学名：2-甲基-1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-1H- 吲哚-3-乙酸 2、发现l5-羟色胺（Serotonin，5-HT）为炎症的化学致痛物质 5-HT的体内生物来源与色氨酸（Tryptophan）有关 发现风湿患者体内Tryptophan代谢水平较高 l对吲哚乙酸类衍生物进行了研究 l 约300多个吲哚类衍生物中得到Indometacin3、理化性质l1，酸性l
11、2，水解性l3，鉴别反应1）酸性l pKa = 4.5l几乎不溶于水，可溶于氢氧化钠溶液2）水解性l室温空气中稳定，但对光敏感l可被强酸或强碱水解 水溶液在pH 28时较稳定水解产物的变化l脱羧生成5-甲氧基-2，3-二甲基吲哚 l可以被氧化成有色物质 3）鉴别反应l本品的氢氧化钠溶液与重铬酸钾溶液和硫 酸反应，呈紫色 l与亚硝酸钠和盐酸反应，呈绿色，放置后 渐变黄色 4、作用l强力的镇痛消炎药 药效约为Phenylbutazone的25倍 解热作用强于Aspirin和Paracetamol 镇痛作用为Aspirin的10倍 l治疗风湿性和类风湿性关节炎 l毒副作用较严重5、衍生物 l齐多美辛
12、（Zidometacin） 为Indometacin中氯原子以叠氮基取代的化合 物 动物实验显示比Indometacin的抗炎作用强， 且毒性较低四、芳基丙酸类 布洛芬1、化学名：2-（4-异丁基苯基）丙酸，又名异丁苯丙酸 ； 2、发现l研究某些植物生长刺激素时发现吲哚乙酸和苯乙酸等芳基乙酸 化合物具有抗炎作用l在苯环上增加疏水性基团可使抗炎作用增强 4-异丁基苯乙酸（Ibufenac）首先应用于临床l大剂量服用4-异丁基苯乙酸时，可使谷草转胺酶增高 在乙酸基的-碳原子上引入甲基，消炎作用增强，且毒性也有 所降低为临床常用的镇痛消炎药，即Ibuprofen3、理化性质1）酸性（pKa 5.2
13、)：易溶于氢氧化钠及碳酸钠 2）鉴别反应：异羟肟酸铁盐反应 3）体内消旋：S（+）异构体活性强；R（-）异构体在体内转化为 S（+）异构体，药用外消旋体？4 4、体内代谢、体内代谢5、合成达森反应lDarzen反应()-环氧脂的合成 醛酮在强碱的 作用下(如醇钠,氨钠等)和一个-卤代羧酸酯 反应,生成一个,环氧羧酸酯 。l,环氧羧酸酯经水解加热、脱羟基制得比 原来多一个碳的醛或酮。6、构效关系7、衍生物 l萘普生 Naproxen l药用S(+)异构体l萘丁美酮 非酸性非甾体抗炎药 它的胃肠道刺激作用最小 前药，体内被代谢成6-甲氧基萘乙酸而激活萘萘 普普 生生n n a a p p r r
14、o o x x e e n n化学名：（）化学名：（）-a-a-甲基甲基-6-6-甲氧基甲氧基-2-2-萘乙酸萘乙酸（a aS S）-6-methoxy-a-methyl- 2-6-methoxy-a-methyl- 2- naphthaleneacetic acidnaphthaleneacetic acid 萘普生的代谢萘普生的代谢萘普生的合成萘普生的合成五、苯乙酸类 双氯芬酸钠 Diclofenac Sodium（双氯灭痛）l作用：用于类风湿关节炎、神经炎、术后疼痛及各种原因引起 的发热。 l机制：抑制花生四烯酸环氧酶抑制脂氧酶，白三烯减少作用于花生四烯酸，使其数量减少 l代谢：4-OH
15、 l构效：两个间位氯原子迫使苯胺中的苯环与苯乙酸中的苯环非 共平面 六 、 1，2苯并噻嗪（昔康）类l吡罗昔康 Piroxican （炎痛喜康）l2-甲基- 4-羟基 -N-2-吡啶基-2H-1，2-苯 并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物鉴别反应lPiroxicam的氯仿溶液与三氯化铁反应，显 玫瑰红色。活性l抗炎活性比Phenylbutazone和萘普生强， 与Indometacin相似，l镇痛作用比Ibuprofen、萘普生、非诺洛芬 、Phenylbutazone强。与Aspirin相似，低 于Indometacin。作用靶点lPiroxicam能抑制多核白细胞向炎症部位迁 移和抑制这些细胞中溶酶体酶的释放，l它也能抑制诱导血小板聚集的蚀原和抑制 花生四烯酸环氧酶的活性，从而抑制 Prostaglandins的生物合成构效关系lR1为甲基时，活性最强l此类药物多显酸性，其pka值在46之间。 芳杂环取代时的酸性大于芳香核衍生物。这些使得酸 性更强，且更有利于电荷分散而稳定。类似药物七、选择性COX-2抑制剂 l1991年发现，COX至少有两种亚型存在，即 COX-1和COX-2，l而现有的非甾体抗炎药的抗炎作用是抑制 了COX-2，l不良反应则是抑制了COX-1COX-1与COX-2lCOX-1功能是合成前列腺素来维持机体的正 常功能 保持
