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1、抗糖尿病药物基础与临床Date1 糖尿病药物治疗的核心内容是什么 ？ 糖尿病的综合治疗措施有哪些？Date2 糖尿病概论发病率，分型，病因，并发症 糖尿病治疗目标，内容，药物Date3糖尿病一种由遗传基因决定的全身慢性内分泌代谢性疾病，由于体内胰岛素的相对或绝对不足而引起糖、脂肪和蛋白质代谢的紊乱。Diabetes Mellitus (DM)Diabetes Insipidus （尿崩症）尿多甜典型症状：三多一少？Date4诊断标准 空腹血糖126 mg/dl (7.0 mmol/L) 随机血糖200 mg/dl (11.1 mmol/L) OGTT 2hpG 200 mg/dl (11.1
2、mmol/L)Date5参考值 空腹血糖（FBG）110 mg/dl 6.167.0 mmol/L) IFG 126 mg/dl (7.0 mmol/L) DM OGTT (2hpG) 140 mg/dl (7.8 mmol/L) 正常 140 mg/dl 200 mg/dl ( 7.8 11.1 mmol/L) IGT200 mg/dl (11.1 mmol/L) DMDate6糖尿病发病率Date7Diabetologia 2003(9); 2000-2001年，范围35-74 岁（15 540人）， 糖尿病发病率：北方7.4 南方 5.4；城市7.8 乡村5.1诊断1.3， 未诊断 4.
3、2， 空腹血糖异常7.3Date8Date9BMI (Body Mass Index) =体重(kg)/身高(m2)体重指数与2型糖尿病发病率的关系体重指数发发病率（）18.5BMI252.47255.83278.48Date10每10名糖尿病人 约9人超重 皓石(2011-05-08) 联合早报随着人们生活方式的改变，进食高卡路里食物 、办公久坐，患肥胖的概率增加。（档案照）Date11糖尿病分型 1型糖尿病（细胞破坏，导致胰岛素绝对缺乏） A.免疫介导性的（急进型和缓发型） B.特发性的 2型糖尿病（胰岛素抵抗为主伴相对胰岛素不足或胰岛素明显缺乏伴胰岛素抵抗） 特殊型糖尿病 妊娠糖尿病 D
4、ate12糖尿病病因 单基因隐性遗传学说 显性遗传学说 多基因多因素学说 异质性 环境因素Date131型糖尿病（510）2型糖尿病（9095）遗传易感性环境因素病毒感染肥胖 、营养 、老化双胞胎糖尿病一致性200例T1DM 80/147(54%)T2DM 48/53 (91%)Date14糖尿病并发症 是糖尿病患者致残致死的主要威胁 急性并发症感染、酮症酸中毒、高渗性昏迷、乳酸中毒 慢性并发症微血管：肾病变、视网膜病变等大血管：冠心病、高血压、脑血栓、脑卒中、下肢坏疽等神经：Date15胰岛素抵抗高胰岛素血症高血压肥胖血脂异常糖耐量异常胰岛素抵抗综合症机体对胰岛素 产生低于正常生物效应的一种
5、状态Date162型糖尿病男性因心脏病而死亡的危险增加了2-3倍0.00.51.01.52.02.53.03.54.0冠心病死亡的相对风险非糖尿病 糖尿病赫尔辛基研究Whitehall研 究巴黎研究Date17细胞补 偿，糖耐 量正常， 但应治疗 血脂异常胰岛素分 泌不足， 糖耐量降 低，应控 制饮食、 增加运动 ，辅以治 疗Date18糖尿病的治疗Date19治疗目标 缓解症状 防治急慢性并发症 维持良好健康状况、提高生活质量治疗策略 全方位，综合性；个体化Date20治疗内容 饮食治疗 运动治疗 糖尿病教育 自我检测v 药物治疗Date21抗糖尿病药物胰岛素 补充胰岛素磺酰脲类 促胰岛素分
6、泌非磺酰脲类促胰岛素分泌剂 促胰岛素分泌双胍类 促进糖利用，增 敏葡萄糖苷酶抑制剂 减少糖吸收 噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂 胰岛素增敏其它Date22一、胰岛素（insulin） 化学结构最早得到阐明（1955）的蛋白质 放免测定始于胰岛素测定（Berson、Yalow） 基因工程领域重大突破 胰岛细胞内质网核蛋白体合成，由51个氨基酸组成，分A、B两条肽链，两条肽链借两个二硫键(7、20）连接在一起。分子量5800Date23胰岛素的改进 结晶胰岛素（猪、牛胰腺） 单组分胰岛素（层析技术） 人胰岛素（切割置换 基因重组） 单体胰岛素（蛋白质工程技术） 胰岛素类似物.LisproAspart (
7、Asp(B28)-human insulin)Pro(B28)Lispro (Lys(B28)pro(29)-Human insulin)Date24 Regular insulin B28 Asp-insulin提高浓度，增强作用Date25胰岛素制剂改进 鼻腔给药 眼粘膜给药 口服 Insulin 泵 直肠给药 透皮吸收 肺吸入Date26二、促胰岛素分泌的药物 磺酰脲类 非磺酰脲类Date27磺酰脲类两个N间距离“d”与活性增加有关细胞上有两个结合点binding A -SO2NHbinding B - CONHDate28第一代 D860 R1 第二代 格列苯脲(优降糖) R1&R2第
8、三代 格列美脲 R1&R2SU具有共同的降血糖作用，但其代谢过程、吸收分布排泄等均不同。Date29主要效应 胰 1.增加胰岛素B细胞对葡萄糖的敏感性2. 血浆胰岛素升高 胰外肝 1. 减少肝糖输出2. 减少肝对胰岛素的摄取肌肉脂肪 增加胰岛素促进的葡萄糖摄取Date30一、二代磺酰脲类的主要不良反应低血糖反应难以满意控制血糖水平其它肝脏损害，消化道不适神经系统血液系统药物相互作用Date31格列美脲 (Glimepiride)Date32Advantages of glimepiride起效更快，维持时间更长致动脉粥样硬化作用弱于其它磺酰脲类增加肌肉和脂肪细胞的GLUT 4 表达增加肌肉和脂
9、肪细胞的胰岛素敏感性无心脏副作用Date33第一个2型糖尿病餐时血糖调节剂 瑞格列奈非磺酰脲类Date34空腹 餐后Date35HbA1cDate36苯丙胺衍生物-那格列奈Date37Comparative Pharmacodynamics - RatsComparative Pharmacodynamics - RatsRapid onset Peak plasma insulin levels in 4 min post dosing Maximum glucose lowering in 30 minShort acting Plasma insulin levels normalize
10、d in 60 min Plasma glucose levels returned to baseline within 90 min.Glipizide: 格列吡嗪Nateglinide: Starlix Date38作用特点 起效快 作用时间短（半衰期短） 不易引起继发性失效 对KATP通道具有更强的选择性Date39三、双胍类（二甲双胍）1970年美国大学糖尿病协作计划组报告口服降血糖药促使糖尿病人并发冠心病而死亡率明显提高，迫使美国FDA下令禁用双胍类。经过十几年的基础研究，否定了上述观点，从80年代末起，人们对二甲双胍重新认识，临床上得到广泛应用（美国1995年）。Date40二甲
11、双胍(Metformin)药理作用 胰岛素分泌 不刺激 肝糖生成 抑制 组织对糖的利用 促进肌肉、脂肪等 肠道对葡萄糖的吸收 延缓 胰岛素敏感性 提高用于肥胖2型糖尿病不引起低血糖可能会使肝肾功能受损者出现乳酸性酸中毒Date41UKPDS:二甲双胍治疗超重病人研究Date42四、葡萄糖苷酶抑制剂Date43 药理作用1.使餐后血糖升高的幅度降低，血糖曲线下面积减少；2.减少餐后胰岛素的分泌，改善高胰岛素血症，逐步改善胰岛素敏感性； 3.改善血脂水平（TG） 副作用胃肠胀气Date44五、胰岛素增敏剂主要作用靶点：PPARperoxisome proliferator-activated re
12、ceptorsare members of the nuclear receptor superfamilyDate45（艾可拓/ 艾汀 /安可妥/ 绛 爽 /凯宝维元/ 可成/ 列洛 / 瑞彤/卡司平 ) 文迪雅 Date46Glitazones药理作用 增加胰岛素敏感性, 改善糖耐量，降低血糖、血胰岛素 减少肝糖生成及转化，抑制糖异生 降低血甘油三酯及游离脂肪酸 促进脂肪细胞分化 调节脂肪细胞的信号传导 诱导棕色脂肪组织分化Date47副作用l 肝功受损 l 体重中度增 加 l 浮肿 l 中度贫血新的PPAR受体激动剂： PPAR,双激动剂Date48PPARs and Its Subty
13、pes1.PPARs Peroxisome proliferator activated receptors2. Isoforms of PPARs PPAR(NR1C1) PPAR(PPAR,NR1C2) PPAR(NR1C3)Date49Biological Implications of PPARs PPAR regulates genes involved in fatty acid uptake and oxidation, inflammation, and vascular function PPAR regulates genes involved in fatty acid
14、uptake and storage, inflammation, and glucose homeostasis. PPAR regulates genes involved in fatty acid metabolism, inflammation, and macrophage lipid homeostasisDate50Dual agonistsPossibilities: complementary effects and structural homology in energy homeostasisCurrent developmentRagaglitazar, MK-0767 Necessity: side effects of each class of agonistsPPAR / dual agonistsTesaglitazar, muraglitazar Date51六、中药 金芪降糖片 桑枝颗粒剂Date52金芪主要药理作用1. 改善糖代谢，降血糖2. 改善脂质代谢，降
