卫生毒理学毒性机制

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1、 第四章 毒 性 机 制 卫生毒理学教研室*1第四章 毒性机制第一节 外源化学物的增毒与终毒物的形成第二节 终毒物与靶分子的反应第三节 细胞功能障碍与毒性Date2第一节 外源化学的增毒与终毒物的形成概念： o终毒物（ultimate toxicant）是指与内源靶分子（如受体、酶、 DNA、微丝蛋白、脂质）反应或严重地改变生物学（微）环境、 启动结构和（或）功能而表现出毒性的物质。 o终毒物可为机体所暴露的原化学物（母化合物）；而另外一些毒 物的毒性主要是由于其代谢物引起，生物转化为有害产物的过程 称为增毒（toxication）或代谢活化（metabolic activation）。 o最

2、为多见的情况是增毒使外源化学物如氧和氧化氮（NO）转变 为：亲电子、自由基、亲核物、氧化还原性反应物。o毒效应的强度主要取决于终毒物在其作用位点的浓度及持续 时间。 Date3化学毒物产生毒性的可能途径 化学毒物化学毒物吸收、分布、代谢、排泄吸收、分布、代谢、排泄与靶分子相互作用与靶分子相互作用细胞功能失调、损伤细胞功能失调、损伤细胞修复功能失调细胞修复功能失调毒毒 性性Date4亲电子剂的形成o亲电子剂是含有一个缺电子原子（带部分或全部正电荷）的分子。该缺电子原子中的部分或全部阳电荷使其很容易通过共享电子对的方式与亲核剂中富含电子的原子反应。o化学物在代谢活化时形成非离子亲电子剂。亲电子剂经

3、常是在外源化合物被细胞色素P-450或其他酶氧化成酮类、环氧化物及芳烃氧化物、,-不饱和酮及醛类、醌类或醌亚胺类以及酰基卤等过程中形成的。Date5苯并(a)芘benzo (a) pyrene，BaP P-4507,8-环氧苯并(a)芘 7,8-二羟-BaP 7,8-二羟基-9,10-环氧BaP 环氧化物水解 酶 (终致癌物)Date6自由基形成o自由基（free radicals）是独立游离存在的带有不成对 电子的分子、原子或离子。自由基主要是由于化合物的共 价键发生均裂而产生。其共同特点是：具有顺磁性、其化 学性质十分活泼、反应性极高，因而半减期极短，一般仅 能以s计，作用半径短。o在与生

4、物体有关的自由基中，最主要的是氧中心自由基， 这类自由基持续不断地在机体内产生。活性氧(reactive oxygen species,ROS)这个术语实际上是一个集合名词， 不仅包括氧中心自由基如O2-，和OH，而且也包括某些 氧的非自由基衍生物，如H2O2、单线态氧和次氯酸，甚至 还包括过氧化物、氢过氧化物和内源性脂质及外来化合物 的环氧代谢物，因为它们都含有化学性质活泼的含氧功能 基团。 Date7自由基的来源与类型Date8o自由基在生物体内来源有二：一是细胞正常生理过程产生； 二是化学毒物在体内代谢过程产生。o许多外来化合物可通过各种不同途径产生自由基，但其中最 主要的途径是通过氧化

5、还原反应（redox cycling）。它通过 加入一个单电子使化学物还原为不稳定的中间产物，随后这 个电子转移给分子氧而形成超氧阴离子自由基(O2-)，而中 间产物则再生为原化学物。如：百草枯(PQ+)、阿霉素(DR) 和硝化呋喃托英(NF)可从还原酶接受一个电子形成自由基。自由基形成Date9亲核物的形成o亲核物的形成是毒物活化作用较少见的一种机制 。例如：苦杏仁经肠道糖苷酶催化形成氰化 物；丙烯氰环氧化和随后谷胱甘肽结合形成的氰 化物；以及硝普钠经巯基诱导降解后形成氰化物 ，等。 Date10氧化还原活性还原剂的形成o除了上述那些机制外，还存在着一种特殊的产生氧化还原活性还原剂的机制。引

6、起高铁血红蛋白的亚 硝酸盐，既可在小肠中由硝酸盐经细菌还原生成， 也可由亚硝酸酯或硝酸酯与谷胱甘肽反应而生成。 还原性化合物如抗坏血酸等以及NADPH依赖性黄 素酶等还原酶可使Cr6+还原为Cr5+。Cr5+反过来又 可催化HO生成。 Date11解 毒（1）无功能基团毒物的解毒：一般情况下，苯和甲苯等不含功能基团化学物的解毒分两相。首先，通常由细胞色素P450将羧基和羟基等功能基团引入分子中。随后，通过转移酶将内源性酸如葡糖醛酸、硫酸或氨基酸结合到这些功能基团上。除了某些例外，多数化合物的最终产物无反应活性，是易于排泄的高度亲水的有机酸。Date12（2）亲电子剂的解毒：亲电性毒物较为普遍的

7、解毒方式是与亲核剂谷胱苷肽结合。该结合 反应可以是自发的，也可由谷胱甘肽-S-转移酶催化。Ag+、Cd2+、 Hg2+和CH3Hg+等金属离子易与谷胱甘肽结合而解毒。亲电子剂较为 特殊的解毒机制是环氧化物和芳烃环氧化物被环氧化物水化酶催化分 别生成二醇类及二氢二醇类化合物。其他的解毒方式还有，由DL-黄递酶催化氢醌的双电子还原反应； 醇脱氢酶催化,-不饱和醛还原成醇，或醛脱氢酶催化,-不饱和醛 氧化成酸;金属硫蛋白与有巯基反应活性的金属离子形成复合物；具 有氧化-还原活性的亚铁离子可为铁蛋白结合解毒。解 毒Date13（3） 亲核剂的解毒：亲核剂一般通过亲核性功能基团的结合反应进行解毒。如羟基

8、 化合物与硫酸或葡糖醛酸结合，硫醇类与葡糖醛酸结合，胺类和肼 类化合物被乙酰化。这些结合反应可防止过氧化物酶催化亲核剂生 成自由基，也可防止酚类、氨基酚类、儿茶酚类以及氢醌类化合物 经生物转化形成亲电性醌类及醌亚胺类化合物。消除硫醇类、胺类 及肼类化合物的另一机制是含黄素单加氧酶催化的氧化反应。乙醇 等醇类化合物可通过醇脱氢酶或醛脱氢酶催化的反应氧化成羧酸而 被解毒。硫氰酸酶催化的氰化物生成硫氰酸是较特殊的亲核剂解毒 机制。 解 毒Date14（4） 自由基的解毒：酶性抗氧化系统a SOD：是一类含有不同辅基的金属结合酶家族，如CuZn-SOD、Fe- SOD与Mn-SOD。它们在细胞内定位变

9、化很大，CuZnSOD存在多种脏器内如 肝脏、红细胞，而Mn-SOD主要在线粒体。它的唯一生理功能是歧化超氧 阴离子(O2-)，生成H2O2和O2。b 过氧化氢酶（CAT）：位于肝细胞和红细胞内过氧化小体中，其主 要功能是将H2O2转化为水。c GSH-Px（GPO）：在机体内广泛存在，能特异地催化谷胱苷肽对过 氧化物的还原反应，使过氧化物转化为水或相应的醇类。可阻断脂质过 氧化的链锁反应。d 谷胱苷肽还原酶（GR）：其分布同GSH-Px，主要功能是产生还原型 的谷胱苷肽(GSH)，以保护机体解毒功能的执行。e 心肌黄酶(DT diaphorase):葡萄糖-6-磷酸脱氢酶。 解 毒Date1

10、5（4） 自由基的解毒： 非酶性抗氧化系统 在生物体系中广泛分布着许多小分子，它们能通过非酶促反应而 清除氧自由基。例如，维生素C、维生素E、GSH、尿酸、牛磺酸 和次牛磺酸等。谷胱苷肽(GSH)参与GSHPx的作用，使过氧化物还原为H2O和氧化 型谷胱苷肽(GSSG)。有些有毒化学物可耗竭肝脏GSH而继发脂质 过氧化，如丙烯腈、苯乙烯等。维生素E 它必须与膜结合才能发挥抗氧化作用。首先与氧自 由基反应，生成生育酚自由基，再由抗坏血酸GSH氧化还原偶 联反应而还原。它属于“链断裂”抗氧化剂，主要通过提供不稳 定的氧给过氧自由基和烷基自由基，从而防止脂质过氧化。 解 毒Date16（5）蛋白毒素

11、的解毒：胞内或胞外的蛋白酶可能在毒性多肽的解毒中起作用。在蛇毒中发现的几种毒素(如,-环蛇毒素，永良部海蛇毒素，磷酯酶)中含有分子内二硫键，这些二硫键是其保持活性必不可少的。硫氧化还原蛋白可使上述几种蛋白失活。硫氧化还原蛋白是一种可还原必需二硫键的内源性二巯基蛋白。解 毒Date17第二节 终毒物与靶分子的反应o实际上所有的内源化合物都是毒物潜在的靶标，然而毒理学上 相关的靶标是大分子，如核酸（特别是DNA）和蛋白质。在 小分子中，膜脂质最为常见。o内源性分子作为一个靶分子必须具有合适的反应性和（或）空 间构型，以容许终毒物发生共价或非共价反应。为了发生这些 反应，靶分子必须接触足够高浓度的终

12、毒物，因此，处于反应 活性化学物邻近或接近它们形成部位的内源性分子常常是靶分 子。活性代谢物的第一个靶分子常常是催化这些代谢物形成的 酶或邻近的细胞内结构，例如，负责甲状腺激素合成的酶甲 状腺过氧化物酶将某些亲核的外源性化学物转变为活性自由基 代谢物，这些自由基代谢物又使甲状腺过氧化物酶失活，这使 这些化学物抗甲状腺作用以及诱发甲状腺肿瘤的基础。 Date18一、反应的类型：o非共价结合（nonconvalent binding）: 通过非极性交互作用或氢键与离子键的形成，具有代表性的是毒 物与膜受体、细胞内受体、离子通道以及某些酶等靶分子的交互 作用。p共价结合（convalent bind

13、ing）: 指化学毒物或其具有活性的代谢产物与机体的一些重要大分子发 生共价结合，从而改变核酸、蛋白质、酶、膜脂质等生物大分子 的化学结构与其生物学功能。加合物(adducts)指活性化学物与细 胞大分子之间通过共价键形成的稳定复合物。p去氢反应：p电子转移： Date19毒物对靶分子的影响(一)脂质过氧化损害：脂质过氧化脂质过氧化(lipid (lipid peroxidationperoxidation) ) ：指主要由自由基引起的多不饱和：指主要由自由基引起的多不饱和 脂肪酸的氧化作用对生物膜具有强烈的破坏作用。脂肪酸的氧化作用对生物膜具有强烈的破坏作用。 1. 1.自由基的形成与脂质过

14、氧化的关系自由基的形成与脂质过氧化的关系 启动阶段启动阶段：脂质过氧化是由一些脂链侧链甲叉碳上除去一个氢：脂质过氧化是由一些脂链侧链甲叉碳上除去一个氢 的化合物所启动。的化合物所启动。OHOH是最重要的脂质过氧化的诱导物。是最重要的脂质过氧化的诱导物。 发展阶段发展阶段：已形成的自由基将作为启动子而产生新的自由基，已形成的自由基将作为启动子而产生新的自由基， 使反应发展下去。在发展阶段中，形成的自由基总数保持不变使反应发展下去。在发展阶段中，形成的自由基总数保持不变 ，一种自由基团可经多种反应转变成另一种形式的自由基团。，一种自由基团可经多种反应转变成另一种形式的自由基团。 去氢后的碳原子形成

15、中心自由基去氢后的碳原子形成中心自由基(L)(L)。与脂质过氧化反应关系。与脂质过氧化反应关系 最重要的是脂质过氧化自由基和脂质过氧化物的形成。最重要的是脂质过氧化自由基和脂质过氧化物的形成。 终止阶段终止阶段：只有二个自由基相互作用，才能使自由基反应链终只有二个自由基相互作用，才能使自由基反应链终 止，消除自由基。止，消除自由基。Date202脂质过氧化的后果： 细胞器和细胞膜结构的改变和功能障碍。 脂质过氧化物的分解产物具有细胞毒性，其中特别有害 的是一些不饱和醛类。 对DNA影响：一是脂质过氧化自由基和烷基自由基可引起DNA碱基 ，特别是鸟嘌呤碱基的氧化；一是脂质过氧化物的分解产物，丙二

16、醛可以共价结合 方式导致DNA链断裂和交联。对低密度脂蛋白(LDL)的作用。 Date21（二）蛋白质的氧化损伤 1机制：(1)对脂肪族氨基酸氧化损伤最常见的途径为：在-位置 上将一个氢原子除去，形成C中心自由基，再加氧其 上，生成过氧基衍生物。后者分解成NH3及-酮酸，或 生成NH3、CO2与醛类或羧酸，破坏脂肪族氨基酸的结 构。(2)芳香氨基酸很少出现-除氢，而多出现羟基衍生物。 后者可将苯环打开或在酪氨酸处交联成二聚体。毒物对靶分子的影响Date22（二）蛋白质的氧化损伤 1机制： (3)由过渡金属介导出现氧化损伤，主要通过Fenton反 应。其损伤特点为部位特异性。因为，在蛋白质结构 内只有某个或几个金属结合部位的氨基酸受到影响。(4)脂质过氧化的自由基中间产物作用，如烷氧自由基 (LO)和过氧自由基(LOO)，可与过氧化脂