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1、第二章第二章长沙医学院药理学药物代谢动力学 (Pharmacokinetics)1为为什么要学习药动习药动 学? 优优化给药给药 方案以获获取最佳的疗疗效! (1)选择选择 何种药药物 注射剂或口服制剂 (2) 给药剂给药剂 量 (3) 给药给药 次数和时间时间 2药物代谢动力学药物的体内过程 机体对药物的处置（disposition）过程，转运（吸收、分布、排泄）、转化（代谢）药物体内浓度随时间变化规律，时量曲线3用药药血药浓药浓 度分布至组织组织 与 器官代谢谢或排泄的 药药物用药药部位血药浓药浓 度药药理效应应临临床效应应毒性疗 效药药物代谢动谢动 力学药药物效应动应动 力学吸收分布消除
2、4第一节 药物的体内过程 一、药物分子的跨膜转运（一）简单扩散 （二）滤过（filtration） （三）易化扩散（facilitated diffusion ）（四）主动转运 （active transport） 二、药物的体内过程 （一）吸收 (Absorption) 首过消除 （二）分布 （三）代谢（生物转化, metabolism, biotransformation）：步骤：分两步反应I期反应（Phase I）：氧化、还原、水解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)II期反应（Phase II）：内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸等与药物或I期反应的代谢物结合生成极性很高的代
3、谢 产物 （四）排泄 (excretion)：途径：肾脏（主要），胆汁、消化道，肺，皮肤，唾液，乳汁等5一、药物分子的跨膜转运（Drug Transport）678 简单扩散滤 过载体转运 主动转运 易化扩散81简单扩散 (Simple diffusion, Passive diffusion) 脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过 特点： 顺浓度差，不耗能，不需载体。 9离子障的原理分子状态药物易于通过生物膜，而离子状态药物则被限制在膜的一侧 10解离型极性大，脂溶性小，难以扩散 非解离型极性小，脂溶性大，而容易跨膜扩散非解离型药物的多少，取决于药物的解离度 （pKa）和体液的pH。（1）弱酸
4、性药物在酸性环境中不易解离，容易通过生物膜在碱性环境中易解离，不易通过生物膜（2）弱碱性药物则相反11在生理情况下细胞内液pH为7.0，细胞外液及血浆为7.4。由于弱酸性药物在细胞外液解离型药物多，不易进入细胞内，因此，它们在细胞外液的浓度高于细胞内液。提升血液pH值可使弱酸性药物向细胞外转运，降低血液pH值使其向细胞内浓集. 12u 在临床上给予碳酸氢钠使血及尿液碱化能促进巴比妥类弱酸由脑细胞向血浆转运，并促进它从尿排出，因而可以解救巴比妥类药物的中毒。132. 滤过（Filtration） 水溶性小分子药物通过细胞膜的水通 道，受流体静压或渗透压的影响n肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞 膜孔
5、道48（=1010m ），仅水、 尿素等小分子水溶性物质能通过， 分子量100者即不能通过14 肾小球毛细血管内皮孔道约40，除蛋白质外，血浆中的溶质均能通过 153主动转运 (Active transport) 需依赖细胞膜内特异性载体转运， 如 5-氟脲嘧啶、甲基多巴等特点： 逆浓度梯度，耗能，需载体 特异性（选择性） 饱和性 竞争性 164易化扩散 (Facilitated diffusion; Carrier-mediated diffusion) 顺浓度梯度，不耗能，需特 异性载体 如：葡萄糖, 铁离子, 钙离子, 铅离子 等172、药物 的转运 方式被动转运主动转运简单扩散（脂溶扩
6、散）滤过（膜孔扩散）如尿素易化扩散特点：耗能，逆浓度差， 需载体参与18 试述药物主动转运和被 动转运的特点 ？ 19二、药物的体内过程20一、吸收 (Absorption)：从给药部位进 入血液循环，多数被动转运，少数主 动转运 影响药物吸收的因素、给药途径：吸收速度：吸入肌注皮下注射 舌下及直肠口服经皮吸收程度：吸入、肌内注射、皮下 注射、舌下及直肠给药能完全吸收； 口服次之；经皮最少21口服给药 (per os)吸收部位主要在小肠 停留时间长，经绒毛吸收面积大 毛细血管壁孔道大，血流丰富 pH5-8，对药物解离影响小22 吸收慢 不完全 不适用于在胃肠被破坏的，对胃 刺激大的药物 有首关
7、消除(First pass eliminaiton) 缺点：2324 代谢 代谢粪 作用部位 检测部位 肠壁 吸收过程是药物从用药部位进入体内检测部位 门静脉 首关消除 24肌肉注射和皮下注射 (Intramuscular and subcutaneous injection, im and sc) 简单扩散滤过，吸收快而全 毛细血管壁孔半径40，大多水溶 性药可滤过25呼吸道吸入给药 (Inhalation) 气体和挥发性药物（全麻药）直接进 入肺泡，吸收迅速 肺泡表面积大（100-200m2） 血流量大(肺毛细血管面积80 m2 )经皮给药 (Transdermal) 脂溶性药物可通过皮肤
8、进入血液。 硝苯地平贴皮剂、硝酸甘油。26、药物的理化性质分子大小、脂溶性、极性 、药物的剂型片剂、胶囊、油剂、缓释制剂、 控释制剂 、吸收环境吸收面积、pH值、血液循环等27二、 分布 (Distribution) 药物从血液循环到达细 胞间液及细胞内液的过程药物分布的过程：与血浆蛋白结合 分布 与再分布 影响药物分布因素： 1、体液的pH和药物的理化性质 2、药物与组织的亲和力 3、局部器官的血流量 4、药物与血浆蛋白结合率 5、体内屏障组织28体液的pH和药物的理化性质 体液的pH：细胞内液pH为7.0，弱碱性药物多细胞外液pH为7.4，弱酸性药物多 药物分子大小、脂溶性等29酸性药 (
9、Acidic drug): HA H+ + A 碱性药 (Alkaline drug): B (分子型) B+ + OH-弱酸性药物在胞内浓度 低 于细胞外， 静滴NaHCO3，可使药物从胞 内 向胞 外 转 移。30某人过量服用苯巴比妥（酸 性药）中毒，有何办法加速 脑内药物排至外周,并从尿内排出？ 问问 题题 31药物与组织的亲和力亲和力大则药物分布浓度高局部器官的血流量亲和力血流量大则药物分 布速度快。分布与再分布吸收的药物通过循环迅速向全身组织输送，首先 向血流量大的器官分布，再向血流量小的组织转 移，这种现象就叫再分布32药物血液 循环脂肪组织 骨骼毛发 等血流量 少的组织分布再分布
10、33血浆蛋白结合DPPTKD +DD 可逆性，结合量与D、PT和KD有关 可饱和性 DP活性暂时消失 分子变大,不能通过细胞膜 非特异性和竞争性D DP DP3435A 药：99%B 药：98%竞争血浆蛋白结合A 药：98%A 药游离型 药物浓度上 升一倍36体内屏障组织 血脑屏障：血脑、血脑脊液、脑 脑脊液三种屏障的总称，主要指前 两种 胎盘屏障：胎盘绒毛和子宫血窦之间 的屏障37n 大分子、脂溶度低、DP不能通过 n 有中枢作用的药物脂溶度一定高 n 也有载体转运，如葡萄糖可通过 n 可变：炎症时，通透性，大剂量 青霉素有效血脑屏障 (Blood-brain barrier, BBB)38
11、药物内皮细胞基底膜胶质细胞脑39实践中的应用 用脂溶性大的药物治疗脑病 增加极性以减少中枢神经不良反应40 胎毛细血管内皮对药物转运的选择性 脂溶度、分子大小是主要影响因素 (MW 600易通过；1000 不能) 母血pH = 7.44; 胎血pH=7.30。弱碱性药 物在胎血内易离解 胎盘有代谢（如氧化）药物的功能 转运方式和其它细胞相同：简单扩散 大多数药物均能进入胎儿 胎盘屏障 （Placental barrier）41二 、 分 布1、分布（distribution）：2、影响 药物分布 的因素（4）与血浆蛋 白的结合率暂时失活 分子变大可逆性（5）体内屏障血脑屏障：胎盘屏障：（2）与
12、组织的亲和力 （1）体液的pH值及药物的理化性质（3）局部器官的血流量42三、药物的代谢（生物转化） Metabolism, Biotransformation 药物在体内发生化学结构和药 理活性的变化有活性，活性强 无活性，活性弱活化灭活43步骤：分两步反应I相反应：氧化、还原或水解II相反应： 结合一、药物代谢方式目的：经代谢降低其活性，并转化为极性 高的水溶性代谢物排出体外，少数例外44I相反应（Phase I）： 氧化、还原、水解引入或脱去基 团(-OH、-CH3、-NH2、-SH) II相反应（Phase II）： 内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋 酸等与药物或I期反应的代谢物 结合生成极
13、性很高的代谢产物 45代 谢 I期 II期药物结合药物无活性活性或 结合结合药物亲脂 亲水 排 泄46药物代谢酶系 专一性酶 针对特异化学结构基团进 行代谢的酶。胆碱脂酶、单胺氧化酶 非专一性酶 肝脏微粒体混合功能氧 化酶系统 主要为细胞色素P450酶系47细胞色素P450氧化酶系 CYP1A1/2CYP1B1 CYP2A6 CYP2B6 CYP2E1 CYP3A4/5/7 CYP2C19 CYP2C9 CYP2C8 Non-CYP enzymes CYP 2D6 48 选择性低，能对多种药物进行代谢 变异性性大，个体差异大 活性有限且易受影响细胞色素P450氧化酶系的特点 49酶诱导 剂(e
14、nzyme inducer)：增强肝药酶活性，增加肝药酶 生成的药物。苯巴比妥、利福平 ，环境污染物，如苯丙芘等 酶抑制剂 (enzyme inhibitor)：减弱肝药酶活性，减少肝药酶 生成的药物。西米替丁、普罗地 芬等竞争酶的代谢途径 酶的诱导和抑制 501、方式2、药物代谢的酶系3、酶的诱导和抑制三、生物转 化（代谢）51四、 排泄 (Excretion)： 药物以原形或代谢物通过排泄器官或 分泌器官自体内排出的过程。共同规律多数属被动转运，少数属主动转运 多数以原形和代谢物双重形式排泄药物在排泄器官中积蓄，既有利也有弊 排泄器官功能不全时，排泄速度减慢 52 肾脏（主要） 胆汁 消化
15、道 肺 其他。唾液、皮肤、乳汁 等途径 5354 主动分泌(Active Secretion) 被动重吸收 (Passive reabsorption) 滤过 (Filtrati on) Kidney 54Kidney 酸性 碱性 99%的H20和 脂溶性药物 尿 1ml/min 肾小球滤过率 (GFR) 125ml/min血浆流量 650ml/min 滤过 主动分泌 重吸收竞争性抑制55 影响肾排泄药物的因素：1、肾功能2、尿液pH值56肝脏 肠道粪便门静脉 胆汁排泄 (biliary excretion) 和 肝肠循环 (Enterohepatic recycling)胆管57四.排泄（一
16、）肾 脏排泄1、排出方式2、影响肾脏 排泄的因素尿液的PH值肾功能 （二）胆汁的分泌与排泄 肝肠循环肾小球滤过肾小管的主动分泌肾小管的重吸收58第二节 药物的速率过程 59一、时量曲线6061时量曲线的意义：1、时量曲线的形态 2、时量曲线的时间段 3、曲线下面积（AUC）时量曲线623、曲线下面积（AUC）AUC 曲线下面积 单位：ngh/mL 反映药物体内总量Area under curve 63二、药动学的基本参数1、生物利用度(Bioavailability) F 非血管给药时，药物制剂实际被吸收进入 血液循环的药量占所给总药量的总百分率 ，用F表示FA/D *10064 相对生物利用度：不同制剂AUC比较 F = (AUC受试制剂 AUC标准制剂)
