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1、自身免疫性内耳病 诊断与治疗刘少峰皖南医学院弋矶山医院概 念vv自身免疫性疾病（自身免疫性疾病（autoimmune disease, AIDautoimmune disease, AID）：）：是机是机体对体对自身细胞自身细胞或或自身成分自身成分发生免疫应答而导致的疾病发生免疫应答而导致的疾病状态。状态。vv自身免疫性内耳病（自身免疫性内耳病（autoimmune inner ear disease, autoimmune inner ear disease, AIEDAIED）: :是指是指由免疫介导的内耳损害所致的一组疾病或症状群, 临床表现主要为感音神经性聋, 常伴有眩晕、耳鸣及耳胀满
2、感等。内耳的免疫功能v内淋巴囊具有免疫功能v内淋巴囊是局部免疫细胞进入内耳的部位，也是内耳处理抗原并产生免疫应答的主要部位。内耳的免疫功能内耳的免疫功能Cai Q, Du X, Zhou B,et al.Induction of tolerance by oral administration of beta-tubulin in an animal model of autoimmune inner ear disease. ORL J Otorhinolaryngol Relat Spec. 2009;71(3):135-41.内耳抗体v Specific autoantibodies 1
3、. Collagen type II 2. Collagen type IX 3. Cochlin 4. DEP-1/CD 148 5. KHRI-3 6. Myelin protein P0 7. Raf-1 8. Beta-tectorin 9. Beta-actin 10.Connexin 26v Non-specific autoantibodies 1. Antinuclear antibodies 2. Anti-neutrophil cytoplasmic antibodies 3. Anti-endothelial cell antibodies 4. Rheumatoid f
4、actor 5. Heat shock protein of 70 kDa 6. Anti- phospholipids/anticardiolipin antibodies 7. Antithyroid antibodies内耳抗体Toll-like receptor 4 in the human SacGene expression demonstrates an immunological capacity of the human endolymphatic sac. Laryngoscope. 2015，125(8):E269-75.内耳抗体beta-defensin in the
5、human SacToll-like receptor 7 in the human SacGene expression demonstrates an immunological capacity of the human endolymphatic sac. Laryngoscope. 2015，125(8):E269-75.内耳抗体Expression of histamine receptors in the human endolymphatic sac: the molecular rationale for betahistine use in Menieres disease
6、.Eur Arch Otorhinolaryngol. 2015.流行病学v AIED是少发疾病，约1%的听力减退或眩晕与AIED相关，80%双侧、6%单侧梅尼埃病与免疫功异常有关，但确切的发病率仍存在争议。v 20-50岁女性多见病因和机制1. 内耳组织抗原 在外伤、手术等情况下, 血迷路屏障破坏, 内耳隐蔽抗原与免疫细胞接触, 启动免疫应答。 2. 细菌、病毒感染 病毒可以改变组织的抗原性， 成为新的 自身特异性抗原，引起自身免疫反应。 3. 内耳的特殊结构 血管纹（抗原抗体复合物沉积）内淋巴囊（免疫应答）Current understanding of the pathogenesis
7、of autoimmune inner ear disease: a review. Clin Otolaryngol. 2015，40(5):412-9.病因和机制This breaks the tight junctions to permit entry of various serum immune factors to enter the extracapillary space. In the ear, this would break the blood labyrinth barrier, causes loss of the endocochlear potential (E
8、P), and allow serum inflammatory cytokines and immune cells to enter the ear.发病机制1. 旁观者效应: Physical damage to the inner ear may lead to cytokine release that signals for an immune response. 2. 交叉免疫反应：Accidental damage of the inner ear by antibodies or T-cells that recognize an inner ear antigen that
9、 is similar to a bacterial or viral antigen. 3. 遗传因素：Predisposition to developing an autoimmune disorder based on genes inherited. 4. 免疫耐受：The immune system may not be aware of all the antigens present in the inner ear until physical damage releases some of these antigens.临床表现1.进行性、波动性单或双侧感音神经性聋 2.可
10、伴有耳鸣、眩晕 3.病程数周、数月或数年 4.可伴有关节炎、血管炎、肾小球肾炎等其他自身免疫性疾病 5.大剂量类固醇药物和免疫抑制剂治疗有效 实验室检查1.一般检查 包括血沉、血清免疫球蛋白、补体、C反应蛋白、类风湿因子、循环免疫复合物等2.非内耳特异性自身抗体 包括抗核抗体（ANA）、抗线粒体抗体、抗血管内皮抗体、抗平滑肌抗体、抗内质网抗体等3.特异性的免疫学检测：包括内耳自身抗体和细胞免疫检测，主要包括：括HSP70、Cochlin、Beta-tectorin等。其中HSP70抗体是预测AIED对类固醇激素反应性的重要影响因素A systematic review and meta-ana
11、lysis of the diagnostic accuracy of anti-heat shock protein 70 antibodies for the detection of autoimmune hearing loss. Otol Neurotol. 2013，34(2):214-9.诊断v 进行性、波动性单或双侧感音神经性聋；需排除其他原因引起的感音神经性耳聋，如突聋、外伤、感染、药物中毒等。v 可伴有关节炎、血管炎、肾小球肾炎等其他自身免疫性疾病。v ANA、HSP70等检测阳性。v 大剂量类固醇药物和免疫抑制剂治疗有效。Theory of steroid-respons
12、ive hearing lossAIED分型Jeffrey P. Harris: Autoimmune inner ear disease( Ballengers Otorhinolaryngology Head and Neck Surgery, 17th edition 2008 )AIED分型第1型：器官（耳）特异性 第2型：伴有全身性自身免疫性疾病的快速进行性感音 神经 性耳聋 第3型：免疫介导的梅尼埃病 第4型：伴有炎性疾病（慢性中耳炎、Lyme病、耳梅毒、血 清病）的快速进行性感音神经听力减退 第5型：Cogan综合征 第6型： AIED样病 第1型：器官（耳）特异性1. 双侧快速
13、进行性感音神经性听力减退2. 各年龄段均可发生，中年人多发3. 无其他全身免疫性疾病4. 免疫印迹阳性（HSP70或68KD）5. 血清学检查阴性6. 对大剂量糖皮质激素治疗敏感度50%第2型：伴有全身性自身免疫性疾病的快速进 行性感音神经性耳聋1.双侧快速进行性感音神经性听力减退2.自身免疫的病情加重时听力减退最严重3.伴有其他自身免疫性疾病4.免疫印迹检查阳性或阴性5.血清学检查依据自身免疫的病情变化而可能为阳性6.糖皮质激素治疗有效，并且治疗全身性自身免疫疾病能控制病情的进展第3型：免疫介导的梅尼埃病1. 双侧波动性感音神经性听力减退2. 梅尼埃患者出现残余听力耳的听力波动或对侧迟发性内
14、淋巴积水3. 免疫印迹阳性率达37%-58%，可检出循环免疫复合物4. 糖皮质激素治疗有效但需长期应用免疫抑制剂类药物防止本病复发第4型：伴有炎性疾病（慢性中耳炎、Lyme病、耳 梅毒、血清病）的快速进行性感音神经听力减退1.长期持续的慢性中耳炎患者出现听力重度下降2.伴有鼓膜炎症，穿孔3.针对致病因子（密螺旋体或立克次体）的治疗无法阻止听力进一步下降4.免疫印迹阴性，但上述疾病相关的血清学检查可为阳性5.糖皮质激素治疗有效但需长期应用免疫抑制类药物第5型： Cogan综合征1.突发间质性角膜炎伴严重的前庭功能障碍2.免疫印迹68KD阴性，55KD蛋白阳性3.糖皮质激素治疗有效但长期应用后疗效
15、降低第6型： AIED样病1.年轻患者出现原发性双侧快速进行性感音神经性听力减退2.严重耳痛、耳闷、耳鸣3.免疫印迹及血清学阴性4.可能有某个非耳科相关的非特异性炎症诱发本病5.免疫抑制类药物无效治疗v 激素：可作用于内耳激素受体，产生抗炎、抗病毒、抗水肿、改善血流及免疫抑制等作用。方案：泼尼松 60mg/d 口服 共4周，只有少数患者在4周治疗的早期有好转，而多数患者在4周治疗将要结束时才开始有改善。Stria vascularis recovery with steroid treatment. The untreated MRL autoimmune mouse shows strial
16、 edema and vascular pathology as systemic disease progresses and hearing loss occurs.glucocorticoid receptors in the cochlea治疗 v糖皮质激：1.激素治疗无效者在12天内逐渐减少剂量至停药。对激素治疗有效者应维持该剂量至纯音测听示听力稳定。然后在8周内逐渐减量至10 mg的维持剂量。2.如果逐渐减药时病情反复，重新出现听力下降或耳鸣，则需再次给予大剂量强的松；如果多次出现停药后反复则需联合应用细胞毒性药物(主要是氨甲喋呤和环磷酰胺)。治疗v 细胞毒性药物：包括氨甲喋呤(MTX)和环磷酰胺(CTX)，v 方案：氨甲喋呤(MTX）每周3次间隔12小时口服。初始剂量为每周7.5 mg(分3次口服，每次2.5 mg)。v 如果2周内能够耐受且没有不良反应，增加至每周15 mg，维持6 8周。对MTX没有反应停止治疗，而有效者继续维持到6月。应密切观察血细胞，血小板计数及肝肾功能
