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1、免疫缺陷病（immunodeficiency disease, IDD）季延红病原生物学和免疫学系一、 概述1. 免疫缺陷病（immunodeficiency disease, IDD）：是由于遗传因素或其他多种原因造成免疫系统先天发育不全或后天损伤而导致免疫成分缺失，免疫功能障碍所引起的临床综合征2. 分类：病因l原发性免疫缺陷病（primary immunodeficiency disease, PIDD）l获得性免疫缺陷病（acquired immunodeficiency disease, AIDD）3. IDD特点： 感染：反复、慢性和难以控制的感染l体液免疫缺陷者常对细菌，特别是化
2、脓菌易感。l细胞免疫缺陷患者对病毒、真菌和胞内寄生菌原虫易感。 自身免疫、超敏反应和炎症性病 肿瘤： 100-300倍 淋巴系统肿瘤发生率极高 遗传倾向性： 1/3左右为常染色体隐性遗传，1/5为X性联隐性遗传2 原发性免疫缺陷病（primary immunodeficiency disease, PIDD）PIDD又称为先天性免疫缺陷病（congenital immunodeficiency disease, CIDD）, 是由于免疫系统遗传基因异常或先天性免疫系统发育障碍而致免疫功能不全引起的疾病。干细胞髓样祖细胞淋巴样祖细胞粒细胞前体细胞吞噬细胞前B细胞前T细胞成熟B细胞成熟T细胞浆细胞
3、效应T细胞网状组织发育不全白细胞黏附缺陷慢性肉芽肿病Chediak -Higashi 综合征过氧化物酶缺陷X连锁无丙 种球蛋白 血症DiGeorge 综合征重症联合免疫缺陷Wiskott-Aldrich 综合征X 连锁高IgM 选择性高IgA缺陷cd3,e 链缺乏 IL-2R缺乏一、T、B细胞联合免疫缺陷性疾病干细胞髓样祖细胞淋巴样祖细胞粒细胞前体细胞吞噬细胞前B细胞前T细胞成熟B细胞成熟T细胞浆细胞效应T细胞cd3,e 链缺乏 IL-2R缺乏一、T、B细胞联合免疫缺陷性疾病干细胞髓样祖细胞淋巴样祖细胞粒细胞前体细胞吞噬细胞前B细胞前T细胞成熟B细胞成熟T细胞重症联合免疫缺陷网状组织发育不全粒
4、细胞前体细胞成熟T细胞效应T细胞干细胞髓样祖细胞淋巴样祖细胞吞噬细胞前B细胞前T细胞成熟B细胞浆细胞二、以抗体缺陷为主的免疫缺陷病干细胞髓样祖细胞淋巴样祖细胞粒细胞前体细胞吞噬细胞前B细胞前T细胞成熟B细胞成熟T细胞浆细胞效应T细胞X连锁无丙种球蛋 白血症l患儿血清中各类Ig皆很低或测不出。二、以抗体缺陷为主的免疫缺陷病干细胞髓样祖细胞淋巴样祖细胞粒细胞前体细胞吞噬细胞前B细胞前T细胞成熟B细胞成熟T细胞浆细胞效应T细胞X 连锁高IgM 选择性高IgA缺陷l常见的低丙种球蛋白血症，患者体内IgG和IgA水平降低，IgM正常l，伴有B细胞正常。患者反复感染、自身免疫病、淋巴组织增生和肉芽肿病。三
5、、吞噬细胞干细胞淋巴样祖细胞前B细胞前T细胞成熟B细胞成熟T细胞浆细胞效应T细胞髓样祖细胞粒细胞前体细胞吞噬细胞白细胞黏附缺陷慢性肉芽肿病 Chediak -Higashi 综合征 过氧化物酶缺陷四、补体缺陷特点：l病因明确，补体系统固有成分、调节蛋白和受体异常l免疫复合物沉积遗传性血管神经水肿特点： l皮肤和粘膜水肿 lC1INH（丝氨酸蛋白酶抑制剂）基因异常C1INH 缺失编码糖基磷脂酰肌醇基因PIGA缺失阵发性夜间血红蛋白尿：DAF缺陷DAF缺失红细胞破坏X编码糖基磷脂酰肌醇基因PIGA缺失阵发性夜间血红蛋白尿：MIRL缺陷MIRL缺陷红细胞破坏X3获得性免疫缺陷病 （acquired
6、immunodeficiency disease, AIDD）lAIDD是后天因素造成的、继发于某些疾病或使用药物后产生的免疫缺陷性疾病）l非感染性因素p恶性肿瘤障碍。p营养不良：p医源性免疫缺陷l感染 人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV）对人类危害最大的是感染HIV后继发的获得性免疫缺陷综合征（acquired immune deficiency syndrome, AIDS）。1.HIV结构2、HIV的致病机制（1）HIV入侵免疫细胞机制：CD4+T、单核/巨噬、DC、神经胶质细胞lgp120与CD4结合，l形成CD4-gp120-CCR5
7、或CXCR4复合物。l暴露出被其掩盖的gp41。lgp41与细胞膜相互作用使病毒核心进入靶细胞(2)HIV损伤免疫细胞的机制CD4+ T细胞： p HIV直接杀伤靶细胞：病毒囊膜糖蛋白插入细胞膜或病毒颗粒以出芽方式从细胞释放抑制细胞膜磷脂合成，影响细胞膜功能；感染HIV的CD4+ T细胞表面表达gp120分子,与周围未感染细胞的CD4分子结合，导致细胞融合或形成多核巨细胞，加速细胞死亡；病毒增殖时产生大量未整合的病毒DNA及核心蛋白分子在胞质内大量积聚，HIV感染并损伤骨髓CD34+前体细胞和骨髓基质细胞pHIV间接杀伤靶细胞： HIV诱导感染细胞产生细胞毒性细胞因子，并抑制正常细胞生长因子的
8、作用 HIV诱生特异性CTL或抗体，通过特异性细胞毒作用或ADCC效应杀伤HIV感染的CD4细胞 HIV编码产物有超抗原样作用，可引起表达TCRV链的CD4+ T细胞死亡pHIV诱导细胞凋亡： 激活钙通道而使胞内Ca2+浓度升高， gp120与CD4分子交联，促使靶细胞表达Fas分子， HIV附属基因编码的tat蛋白可增强CD4+ T细胞对Fas/FasL效应的敏感性 B细胞：多种自身抗体及及Th细胞对B细胞的辅助能力降低 巨噬细胞：损伤其趋化、黏附和杀菌功能，减少细胞表面MHC II类分子表达，使其抗原提呈能力下降 树突状细胞：树突状细胞是HIV感染的重要靶细胞和病毒的庇护所 NK细胞：分泌
9、IFN-和TNF-等细胞因子的能力下降(3)HIV逃逸免疫攻击的机制 表位序列变异与免疫逃逸：HIV抗原表位可频繁发生变异， 树突状细胞与免疫逃逸：树突状细胞表面的DC-SIGN高亲和力地与gp120结合，使树突状细胞能完整地包裹病毒颗粒 潜伏感染与免疫逃逸：可不断复制，也可进入潜伏状态（表面并不表达HIV蛋白）HIV感染过程及免疫反应HIV感染过程及免疫反应3、HIV诱导的机体免疫应答机制l体液免疫应答：中和抗体、抗P24壳抗体、抗gp120抗体l细胞免疫应答 CD8+ 细胞： CTL效应 CD4+细胞：分泌细胞因子、参与体液、细胞免疫4. AIDS临床特点 机会感染：它是病人致死的重要原因
10、之一。 恶性肿瘤：这也是艾滋病病人常见的死亡原因。 神经系统异常：约有1/3的AIDS患者出现中枢神经系统疾 免疫学检测：核心抗原p24、抗HIV抗体和CD4计数和CD4/CD8比例4免疫缺陷病的治疗原则1. 抗感染2. 免疫重建:干细胞移植3. 基因治疗：导入外源性基因序列4. 免疫制剂：Ig、CK 【教学目的与要求】1.掌握免疫缺陷病的概念、类型和主要特点2.熟悉主要的免疫缺陷病；3.了解免疫缺陷病的治疗原则。移植免疫（Transplantation immunity）1 概述l移植(transplantation)是应用异体或自体正常细胞、组织或器官置换病变的或功能缺陷的细胞、组织、器官
11、，维持和重建机体生理功能。l类型 自体移植(autologous graft)： 移植物取自受者自身。 同系移植/同基因移植(syngeneic graft)： 遗传基因完全相同的两个个体间移植。 同种异基因移植(allogeneic graft) ： 同种内遗传基因不同个体间的移植 异种移植(xenogeneic graft) 不同种属个体间的移植2同种异体器官移植排斥机制 1. 同种移植排斥反应的抗原 主要组织相容性抗原（MHA，major histocompatibility antigen）:引起强烈排斥反应的抗原lHLA-I类Ag：HLA-A、HLA-B、HLA-ClHLA-II类A
12、g：HLA-DR、DQ、DP 次要组织相容性抗原（mHA，minor histocompatibility antigen）:引起较弱排斥反应的抗原l与性别相关的mH抗原：Y染色体基因编码产物，表达精子，表皮细胞和脑细胞l常染色体编码的mH抗原：HA-1HA-5其他参与排斥反应发生的抗原l ABO、血型Ag l 组织特异性Ag ： 独立于HLA抗原和ABO血型抗原之外的特异性地表达于某一器官、组织或细胞表面的一类抗原系统。如内皮细胞（VEC）和皮肤的SK抗原2. T细胞识别同种抗原的机制供者受者2. T细胞识别同种抗原的机制 直接识别受者的T细胞直接识别供者APC表面抗原肽-供者的同种MHC分
13、子复合物（pMHC），并产生免疫应答。临床上主要引起急性排斥反应。 间接识别-指供者移植物的脱落细胞或MHC抗原经受者APC摄取、加工、处理，以供者MHC来源的抗原肽-受者MHC分子复合物的形式提呈给受者T细胞，使其识别并活化。间接识别在急性排斥反应中晚期和慢性排斥反应中起重要作用3. 移植排斥反应的效应的机制：受者免疫细胞（1）针对移植物的细胞免疫应答效应l Th1细胞释放多种炎性细胞因子(如IFN-、IL-2等)，聚集单核/巨噬细胞，导致迟发型超敏反应性炎症 l CD8+CTL直接杀伤移植物血管内皮细胞和实质细胞l Th17细胞释放IL-17招募中性粒细胞，介导炎性损伤（2）针对移植物的体
14、液免疫应答：分泌针对同种异型抗原的特异性抗体激活补体ADCC调理作用免疫粘附（3）参与移植排斥反应的固有免疫应答性效应l机械性损 l缺血和缺氧 l氧自由基 移植过程的T 细胞应答3移植排斥反应类型 1. 宿主抗移植物反应（ HVGR， host versus graft reaction）：宿主免疫系统对移植物发动攻击，导致移 植物被排斥 超急性排斥反应 急性排斥反应 慢性排斥反应2. 移植物抗宿主反应（GVHR，graft verse host reaction）: 供者移植物中的免疫细胞识别、攻击宿 主组织细胞，导致宿主受损急性GVHD 慢性GVHD1. 超急性排斥反应（hyperacut
15、e rejection）宿主抗移植物反应（ HVGR)-原因：移植物与受者血管接通后几分钟至24h内发生 ，受体内预先存在抗供者组织抗原的抗体，如抗供者 ABO血型、血小板抗原、MHC类抗原和血管内皮细胞抗 原的抗体引起机制：抗体与移植物的组织相容性抗原结合l激活补体l补体活性片段：增加血管通透性和中性粒细胞侵润宿主抗移植物反应（ HVGR)-肾脏移植-超急性排斥反应2. 急性排斥反应（acute rejection） 数天2周内发生，病理表现为淋巴细胞和巨噬细胞侵润肾脏移植-急性排斥反应 发生机制 移植物血管损伤 针对血管内皮细胞表面同种异型抗原的IgG抗体 补体依赖的细胞毒作用 实质细胞损
16、害 CD4+Th1介导的迟发型超敏反应 CD8+Tc直接杀伤表达同种异型抗原的移植物细胞3. 慢性排斥反应（chronic rejection） 3个月后-数年 病理变化 :间质纤维化，移植物内血管平滑肌细胞增生，血 管硬化肾脏移植-慢性排斥反应 发生机制 免疫学机制：血管内皮损伤 l CD4+细胞通过间接途径识别VEC表面的HLA抗原，Th1介导迟 发型超敏反应， Th2辅助B细胞产生抗体；反复发作， 引起 移植物内血管内皮损伤。 l 非免疫学因素诱发组织器官的退行性变移植物抗宿主反应（GVHR，graft verse host reaction）移植物抗宿主反应（GVHR，graft verse host reaction） : 供者移植物中的免疫细胞识别、攻击宿主组织细胞，导致宿主受损。见于骨髓移植 影响
