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1、多发性骨髓瘤的治疗2河北医科大学第二医院 血液内科 邢丽娜主要内容u 高质量缓解的意义u 缓解质量的评价u 获得长期高质量缓解的途径 整体治疗策略 预后分层的个体化治疗检查检查优优点局限骨髓穿刺涂片 简简便 便宜 浆细浆细胞侵犯程度低估（易稀释释、侵犯 的不均一性）骨髓活检 简简便、便宜 更能准确反映侵犯程度，尤其是穿刺图图 片失败时败时是必需的 疼痛血清、尿 蛋白电电泳 简简便、便宜 M蛋白检测检测的敏感性: 0.2-0.6 g/L 24小时时尿的收集常常不完全免疫固定 电电泳 M蛋白检测检测: 0.120.25 g/L 简简便非定量 费费用较较蛋白电电泳贵贵FLC 判断sCR的指标标 适合
2、用于轻链轻链性骨髓瘤 寡分泌/不分泌型MM的治疗疗反应应分析 敏感性未高于免疫固定电电泳 费费用较较免疫固定电电泳贵贵骨髓免疫组组化/荧荧 光 判断sCR的指标标 可识别识别克隆性浆细浆细胞 费费用贵贵于骨髓形态态/病理检查检查骨髓免疫表型（ 多参数流式） 敏感性高(104) 价格高, 实验实验室要求高骨髓分子学检测检测 （ASO RQ-PCR） 目前敏感性最高的检测检测(可达到 106) （ASO:等位基因特异性寡核苷酸） 费时费时、价格高 实验实验室要求高影像学(MRI, PET) 可检测检测不分泌肿肿瘤团块团块 反应应全身状况 价格贵贵 PET尚不普及评价MM缓解质量的方法比较Harou
3、sseau, J.-L. et al. Blood 2009;114:3139-3146sCR的临床意义意义义说说明快速识别识别治 疗疗是否获获得 缓缓解在完整的Ig水平降低前数周 游离轻链轻链水平浓浓度即降低评评估残留疾 病的敏感性更 高即使免疫固定电电泳为为阴性 ，游离轻链轻链水平仍可能持 续续异常剂剂量减少在减量或者提前中断治疗疗之 后评评价疗疗效是否充分 早期复发标发标 志物在免疫固定转变为转变为 阳性之 前数月可识别识别是否复发发 识别识别游离轻轻 链链逃逸定期监测监测游离轻链轻链可检测检测 是否存在游离轻链轻链逃逸预预后价值值有研究表明基线线游离轻链轻链 对对于新诊诊断的进进展型M
4、M具 有预预后意义义，获获得sCR的 MM患者延缓缓疾病复发发，生 存预预后更佳1NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Multiple Myeloma. V1. 2011 2.Jagannath S. Clin Lymphoma Myeloma. 2007;7(8):518-523. 3. Dispenzieri A, et al. Blood. 2006;107(8):3378-83. 4. Durie BG, et al. Leukemia. 2006 Sep;20(9):1467-73. sCR患者总体生存期更长欧洲骨髓瘤网络：多参
5、数流式细胞检测(MFC)Haematologica,2008,93:431免疫学反应(IR)较CR/sCR更好预测PFS和TTPJ Clin Oncol. 2011 Apr 20;29(12):1627-33.目前CR及MRD检测存在局限性 目前CR的疗效判断标准依据于免疫固定电泳阴性和骨髓中 浆细胞比例5%，其远非达到最佳 结合血清游离轻链比值正常和免疫组化无克隆型浆细胞存 在的严格的CR(sCR)标准虽然更进一步，但并未增加检测 的敏感性 更加敏感的方法，如多参数流式细胞和RT-PCR检测；敏感 性可达到10-410-5，高于免疫组化方法至少两个对数级， 可以定义为免疫表型和分子生物学缓解
6、 相比较急性白血病，MM骨髓不均一侵犯的模式和髓外侵犯 的发生局限了骨髓检查的精确性Jesus F. San-Miguel and Maria-Victoria Mateos. Hematology 2009:555-565.主要内容u 高质量缓解的意义u 缓解质量的评价u 获得长期高质量缓解的途径 整体治疗策略 预后分层的个体化治疗多发性骨髓瘤关注全程管理支持治疗初始治 疗巩固治疗维持治疗复发治疗适合移植的患者不适合移植的患者巩固 / 维持治疗MM治疗流程诱导治疗巩固治疗一线治疗后巩固治疗维持治疗挽救性治疗复发VAD DEXSCT无 泼尼松 沙利度胺选择少Thal/DexVD Rev/Dex
7、 CyBorD VTD VRDSCT VD/VRD无 沙利度胺？ 硼替佐米？ 来那度胺？硼替佐米 来那度胺 沙利度胺 卡非佐米 泊利度胺 抗CD38单克隆抗体 埃罗妥珠单抗 HDAC 苯达莫司汀不适合移植患者的治疗选 择 身体健壮或脆弱?特异并发症?低剂量治疗 低剂量 MPT 低剂量 bortezomib 低剂量 MP 低剂量 Dex 低剂量Len/dex CTDa Cyc/pred 肾脏: 基于硼替佐米 出现或既往血栓性或心血管事件：基于硼替佐米 高危细胞遗传学: 基于硼替佐米, 基于Len PN病史: 基于Len健壮否是老年 + 体弱基于IMiD基于硼替佐米 MPT CTDa Rd MPR
8、 (取决于正在进行的 试验结果) VMPLudwig et al. Oncologist 2010;15:625不适合移植MM患者治疗 推荐 基于硼替佐米VMP与MP相比，CR, ORR, TTP, TFI, TTNT均有改善 长期随访确定VMP有显著性生存期优势 硼替佐米一周给药方案耐受性较好 年龄很大患者应用可行 (75岁s) 基于沙利度胺 MPT与MP相比，CR, ORR, TTP/EFS/PFS 均有改善 5个MPT研究中2个获得OS改善 某些研究中复发后生存期较短年龄很大患者应用可行 (75岁) 基于来那度胺 Rd: 与RD相比，老年患者OS延长1年 MPR+R 维持治疗与MP相比，
9、CR, ORR, PFS占优 MPR 的PFS并不优于MPSan Miguel et al. N Engl J Med2008;359:906917 Mateos et al. J Clin Oncol2010;28:22592266 Palumbo et al. ASH 2009 (abstract 128); oral presentation Mateos et al. ASH 2009 (abstract 3); oral presentation Palumbo et al. Blood2008;112:31073114 Faconet al. Lancet2007;370:1209
10、1218Hulin et al. J Clin Oncol2009;27:36643670 Waage et al. Blood2010 Epub 6 May Wijermans et al. IMW 2009 (abstract 116) Rajkumar et al. Lancet Oncol2010;11:2937 Palumbo et al. ASH 2009 (abstract 613); oral presentation适合移植患者的治疗选 择诱导化疗基于硼替佐米: 硼替佐米/dex VTD PAD VTD-PACE (TT3) (VCD) (VRD)干细胞动员 高剂量美法仑 干
11、细胞输注基于IMiD: (Thal/dex) TAD CTD VTD VTD-PACE (TT3) (Rd) (VRD)常规 VAD CyDexLudwig et al. Oncologist 2010;15:625适合移植患者的治疗选 择SCT后VGPR?是否二次移植?巩固治疗 Thal？ VTD？ 来那度胺?巩固治疗: 沙利度胺剂量?持续时间? 联合其它新药?不治疗Ludwig et al. Oncologist 2010;15:625复发/难治性MM治疗推荐新药一线治疗?一线治疗中出现PN?考虑auto-SCT 或 allo-SCT重复或更改一线治疗?一线治疗为:是否是否改变药物种类，
12、在以下情况之后:重复治疗， 在以下情况之后：使用新药MPTMPV使用新药可改善生存期 Len/dex 万珂 /脂质体阿霉素 万珂 /dex CTD VTD CVD PAD 缓解时间长 一线治疗持续时间短 一线治疗无毒性 Len/dex Cy/dex 苯达莫司汀? 修改剂量的万珂? VD 万珂 /脂质体阿霉 素Len/dex CVD PADLen/dex CRD缓解时间短 长期治疗 毒性Ludwig et al. Oncologist 2010;15:625不同新药对于MM患者肾功能损伤的逆转程 度Dimopoulos MA, et al. leukemia 2013; 27; 423-429硼
13、替佐米使骨髓瘤相关骨病获益更大来那度胺和沙利度胺对破骨细胞分化的体外抑制作用抑制骨吸收没有证实对成骨细胞有作用硼替佐米 大量临床前和临床研究 对骨吸收抑制作用（破骨细胞） 对骨形成刺激作用（成骨细胞） 由于其抗骨髓瘤活性，对骨有直接作用 ，但并非唯一的作用 硼替佐米独有的骨合成代谢作用Terpos et al. Blood 2007; 110: 10981104 Terpos et al. Leukemia 2007; 21: 18751884破骨细胞 成骨细胞骨形成形成活性形成活性免疫调节药物 （IMiDs）没有有效数据硼替佐米诱导获得高质量缓解 确认最大疗效 巩固和维持疗效 最佳疗效 最佳
14、疗效 最佳疗效 最佳疗效初次判定期 确认期 巩固期 维持期 （至少4个疗程） （2个疗程） （2个疗程） MM指标水 平持续 不变疗程4 6 8缓解程度整体治疗是获得最大疗效的保障主要内容u 高质量缓解的意义u 缓解质量的评价u 获得长期高质量缓解的途径 整体治疗策略 预后分层的个体化治疗10050Survival %多发性骨髓瘤仍然是一种不可治愈的疾病， 异质性强，生存差异大均不反映MM 细胞本身特性D-S分期系统影响MM预后的主要因素血钙 2-MG 白蛋白M蛋白的量 血红蛋白水平 血钙骨质破坏程度ISS分期系统新药运用 骨髓微环境 细胞遗传学MM疗效和预后大为改观建立细胞分子遗传学为基础的
15、新的预后分层模式和治疗策略非常必要近年获得重大进展mSMART 2.0：多发性骨髓瘤的分类22FISH Del 17p t(14;16) t(14;20) GEP 高危 特征 其他所有，包括 ： 超二倍体 t(11;14)* * t(6;14)FISH t(4;14) 1q 扩增细胞遗传学13号染 色体缺失或亚二倍 体PCLI 3%复杂核型高危中危标危Mikhael et al Mayo Clinic Proceedings .2013 April last reviewed March 2014新药物对高危细胞遗传学异常的影响硼替佐米 VMP一线线治疗疗：对对具有(4;14), t(14;16), del 17p的患者有效 (Mateos 3859)VD一线线治疗疗： 对对有或没有t(4;14) +/- del 17患者的疗疗效相当 (Harousseau 353) 对对具有del17患者的疗疗效差 (Avet-Loi
