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1、利奈唑胺对香豆素类药 物抗凝作用影响探讨温新潮2017年11月9日背景香豆素类类抗凝药药是维维生素K拮抗剂剂，在肝脏脏抑制维维生素K依赖赖性凝血因子从而影响凝血过过程。在临临床上用于治疗疗和预预防心肌梗死和肺栓塞等。临临床常用的香豆素类药类药 物有华华法林和醋硝香豆素等。它们们的药药理作用基本相同。利奈唑唑胺为恶唑烷酮类为恶唑烷酮类 抗菌药药物，其对对MRSA及VRE具有重要抗菌活性。利奈唑唑胺具有良好的组织组织 穿透性，在临临床上主要用于MRSA及VRE引起的肺炎、皮肤深部软组织软组织 感染等。相关研究1 ：利奈唑唑胺与华华法林潜在相互作用p 数据来源：久留米大学2011年1月至12月期间同
2、时使用利奈唑胺和华法林的住院病人。p 剔除标标准：1. 之前用过利奈唑胺与华法林，了解两者对PT-INR影 响的病人； 2. 使用过与华法林有明确相互作用的其他药物。p 调查项调查项 目：年龄、性别、体重、基础疾病、手术类型、感染性疾 病类型、利奈唑胺疗程、PT-INR及其他实验室检查、 华 法林的剂量。 Sakai Y, Naito T, Arima C, et al. Internal Medicine, 2015, 54(5): 459-464.一、研究对象与方法相关研究1 ：利奈唑唑胺与华华法林潜在相互作用Sakai Y, Naito T, Arima C, et al. Intern
3、al Medicine, 2015, 54(5): 459-464.表1 研究对象资料二、研究结果相关研究1 ：利奈唑唑胺与华华法林潜在相互作用Sakai Y, Naito T, Arima C, et al. Internal Medicine, 2015, 54(5): 459-464.表2 利奈唑胺与华法林合用引起的实验室检查指标变化Laboratory valuesBefore concomitant administrationDuring concomitant administration At completion of concomitant administration A
4、t completion of concomitant administration AST25.27.3626.24.88 18.89.0918.86.43ALT27.87.6C31.810.626.318.1 22.221.8BUN17.15.0113.25.2715.24.5917.85.75CRE0.870.31 0.830.26 0.930.210.850.27ALB2.750.392.870.20 3.390.473.680.59二、研究结果相关研究1 ：利奈唑唑胺与华华法林潜在相互作用Sakai Y, Naito T, Arima C, et al. Internal Medic
5、ine, 2015, 54(5): 459-464.图1 利奈唑胺与华法林合用及停止合用期间PT-INR变化二、研究结果相关研究1 ：利奈唑唑胺与华华法林潜在相互作用Sakai Y, Naito T, Arima C, et al. Internal Medicine, 2015, 54(5): 459-464.图2 实验组华法林剂量与PT-INR关系相关研究1 ：利奈唑唑胺与华华法林潜在相互作用Sakai Y, Naito T, Arima C, et al. Internal Medicine, 2015, 54(5): 459-464.图3 对照组华法林剂量与PT-INR关系相关研究1
6、：利奈唑唑胺与华华法林潜在相互作 用尽管已有研究表明利奈唑唑胺不会影响华华法林的蛋白结结合率，本研究数据表明利奈唑唑胺与华华法林具有潜在相互作用，利奈唑唑胺与华华法林停止合用后仍有必要监测监测PT-INR。基于文献回顾顾，推测测利奈唑唑胺很可能通过过影响维维生素K的水平来增强华华法林的抗凝作用。Sakai Y, Naito T, Arima C, et al. Internal Medicine, 2015, 54(5): 459-464.三、结论相关研究1 ：利奈唑唑胺与华华法林潜在相互作 用1. 由于可供研究的对对象较较少，本研究的样样本数量过过少。2. 在本研究中，华华法林被用于术术后静
7、脉血栓形成的形成，华华法林也可以用于其他非手术术疾病如心房颤动颤动相关性血栓栓塞等，本研究样样本对对象过过于单单一。3. 研究对对象仅为仅为 2011年一年的病人，研究跨度过过短。4. 利奈唑唑胺与华华法林的相互作用机制不明确。四、研究不足之处相关研究2 ：左心辅辅助系统统患者华华法林与利奈唑唑 胺相互作用Kinoshita S, Wada K, et al. Internal Medicine, 2016, 55(7):719.p 数据来源：2003年1月至2013年3月同时使用利奈唑胺与华法林的心脏移植前行左心辅助系统支持患者。p 剔除标标准：1. 使用利奈唑胺疗程小于7天的患者；2. 使
8、用利奈唑胺10天内或前7天任何时间体温超过 38病人。3. 流质饮食和全面肠外营养患者以及研究期间饮食减 少50%的患者。4. 使用过与华法林有明显相互作用的药物。一、研究对象与方法相关研究2 ：左心辅辅助系统统患者华华法林与利奈唑唑 胺相互作用Kinoshita S, Wada K, et al. Internal Medicine, 2016, 55(7):719.p 调查项调查项 目：1. 人口信息：年龄、性别、体重、身高、基础疾病。2. 处方信息：华法林与利奈唑胺的剂量、疗程。3. 实验室检查：PT-INR、AST、ALT、ALB、D-BIL、BUN 、CRE、CRP、WBC、NEUT
9、、PLT。4. 体温5. 食物摄入6. 其它合用药物。一、研究对象与方法相关研究2 ：左心辅辅助系统统患者华华法林与利奈唑唑 胺相互作用Kinoshita S, Wada K, et al. Internal Medicine, 2016, 55(7):719.一、研究对象与方法表3 研究对象的人口信息相关研究2 ：左心辅辅助系统统患者华华法林与利奈唑唑 胺相互作用Kinoshita S, Wada K, et al. Internal Medicine, 2016, 55(7):719.二、研究结果表4 加用利奈唑胺治疗后患者情况相关研究2 ：左心辅辅助系统统患者华华法林与利奈唑唑 胺相互作
10、用Kinoshita S, Wada K, et al. Internal Medicine, 2016, 55(7):719.二、研究结果表5 加用利奈唑胺治疗前后患者实验室检查结果相关研究2 ：左心辅辅助系统统患者华华法林与利奈唑唑 胺相互作用Kinoshita S, Wada K, et al. Internal Medicine, 2016, 55(7):719.二、研究结果图4 给予利奈唑胺治疗前后PT-INR值、华法林剂量和华法林敏感指数变化相关研究2 ：左心辅辅助系统统患者华华法林与利奈唑唑 胺相互作用Kinoshita S, Wada K, et al. Internal Me
11、dicine, 2016, 55(7):719.本研究提示，给给左心辅辅助系统统支持和使用华华法林抗凝的患者加用利奈唑唑胺后肯能会增强华华法林的抗凝作用。加用利奈唑唑胺后，有必要减少华华法林的用量，以维维持PT-INR在左心辅辅助系统统需要的3至4之间间。本研究与Sakai et al的发现发现 相符。三、结论相关研究2 ：左心辅辅助系统统患者华华法林与利奈唑唑 胺相互作用1. 可供研究的对对象仍较较少，且研究对对象仅仅限于左心辅辅助系统统支持的患者。2. 利奈唑唑胺与华华法林相互作用机制仍不明确。3. 未测测定利奈唑唑胺血药浓药浓 度。四、本研究不足之处相关研究3：醋硝香豆素与利奈唑唑胺之间
12、药间药 物相 互作用：个案报报告患者，男，71岁，原患非霍奇金淋巴瘤，因“右侧股 静脉血栓形成”服用醋硝香豆素片（2mg,qd）+皮下注射 低分子肝素。服药第2天，凝血酶原时间（PT）18.9s， 国际标准化比率（PT-INR）1.3。第2天，该患者因葡萄球菌性皮肤溃疡开始口服利奈 唑胺（600mg,bid）, 其余药品为呋塞米、对乙酰氨基酚、和雷尼替丁。第6天，患者PT 52s，PT-INR 5.2，无出血表现。醋 硝香豆素用法改为2mg,qd；同时停用利奈唑胺。第9天，患者PT 21s，PT-INR 1.8。Sarkar R, et al. The Journal of the Assoc
13、iation of Physicians of India, 2016, 64(7): 107-107.一、病史摘要相关研究3：醋硝香豆素与利奈唑唑胺之间药间药 物相 互作用：个案报报告并无相关报道表明呋塞米、对乙酰氨基酚和雷尼替丁与华法林有相互作用，INR的突然升高很可能与利奈唑胺有关。本报告表明，与抗菌药物如大环内酯类的一样，利奈唑胺应谨慎用于接受醋硝香豆素或华法林治疗的患者。Sarkar R, et al. The Journal of the Association of Physicians of India, 2016, 64(7): 107-107.二、分析三、结论相关研究4：醋
14、硝香豆素与利奈唑唑胺之间药间药 物相 互作用患者，男，52岁，因“人工主动脉瓣膜”使用醋硝香豆素和受体阻断剂。其醋硝香豆素剂量一直维持在 mg，qod。PT-INR波动于33.4之间。而后因左腿蜂窝织炎给予利奈唑胺治疗，给予利奈唑胺第3天，PT-INR突然升高至5.6。立即停用醋硝香豆素。第5天，再次使用醋硝香豆素，其剂量为2mg/d。停用利奈唑胺后的第10天，PT-INR下降至2.5。恢复醋硝香豆素剂量为初始剂量。Ghosh K, Ghosh K. Journal of The Association of Physicians of India, 2017, 65: 107.病史摘要相关研
15、究5：以华华法林为为探针针研究利奈唑唑胺对对 CYP2C9的影响1. 研究对对象及方法：13名成年男性志愿者在使用利奈唑胺600mg，bid治 疗5天前后接受华法林25mg/d治疗。然后监测利奈唑胺 及华法林血药浓度及PT-INR值。应用非房室模型评价血浆药代动力学参数。2. 研究结果在与利奈唑胺合用期间，除了达峰时间（tmax），S- 和R-华法林PK参数均在华法林单用期间的20%以内。 利奈唑胺对最大INR值无显著影响，平均INR值有9.9% 变化，INR 曲线下面积（AUC）有9.9% 变化。Azie N E, et al. Clinical Pharmacology & Therape
16、utics, 2001, 69(2):P21-P21.相关研究5：以华华法林为为探针针研究利奈唑唑胺对对 CYP2C9的影响3. 结论结论 ：在给予单剂量（25mg）的消旋华法林后，利奈唑胺 并不能显著改变S-和R-华法林PK参数。用最大INR值和 INR曲线下面积评价华法林药效时，利奈唑胺对华法林药效有轻微影响。因此，在临床上，无细胞色素P450 CYP2C9介导的利奈唑胺药物相互作用。Azie N E, et al. Clinical Pharmacology & Therapeutics, 2001, 69(2):P21-P21.结语结语利奈唑唑胺与华华法林或醋硝香豆素合用可增强后者抗凝活性，使INR值值升高。利奈唑唑胺影响华华法林或醋硝香豆素抗凝作用的可能机制有代谢谢抑制和诱导诱导 、维维生素K的摄摄入、血浆浆蛋白结结合率的改变变。结语结语1. 利奈唑胺血浆蛋白结合率相对较低（31%），目前的研究并未发现给利奈唑胺前后白蛋白浓度的变化，因此利奈唑胺可能不会影响华法林或醋硝香豆素的蛋白结合量。2. 若干动物和人体试验表明利奈唑胺不被
