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1、无源医疗器械的生物性能检验无源医疗器械的生物性能检验为什么要进行医疗器械生物性能检验？医疗器械与人体接触、介入或植入体内后会与 人体发生非常复杂的反应过程： 组织反应、血液、免疫反应，以及这三种反应 所引起的全身反应以上三种生物反应在临床上的表现：渗出物反应； 感染； 钙化； 血栓栓塞； 肿瘤因此，临床前的生物学试验或生物安全 性评价是必要的！无源医疗器械生物性能检验依据的标准GB/T 14233.2-2005 医用输液、输血、注射 器具检验方法 第2部分：生物学试验方法 GB/T 16175-2008 医用有机硅材料生物学 评价试验方法 ISO 10993GB/T 16886系列标准ISO
2、10993系列标准及采标情况标准号标准名称发布或 修改年 份采标情况10993-1生物学评价和试验2003GB/T 16886.1-2001（采用1997版）10993-2动物保护要求2006GB/T 16886.2-2000（采用1992版）10993-3遗传毒性、致癌性和生殖毒性试验2003GB/T 16886.3-2008（采用2003版）10993-4和血液相互作用试验选择2002GB/T 16886.4-2003（采用2002版）10993-5细胞毒性试验：体外法2005GB/T 16886.5-2003（采用1999版）10993-6植入后局部反应试验2007GB/T 16886.
3、6-1997（采用1994版）10993-7环氧乙烷灭菌残留量2002GB/T 16886.7-2001（采用1995版）10993-9潜在降解产物的定性和定量框架1999GB/T 16886.9-2001（采用1999版）10993- 10刺激和迟发型超敏反应试验2002GB/T 16886.10-2005（采用2002版）10993- 11全身毒性试验2006GB/T 16886.11-1997（采用1993版）10993-12样品制备与参照材料200 2GB/T 16886.12-2005（采用2002版 ）10993-13聚合物降解产物的定性与定量199 8GB/T 16886.13-
4、2001（采用1998版 ）10993-14陶瓷制品降解产物的定性和定量200 1GB/T 16886.14-2003（采用2000版 ）10993-15涂层和未涂层金属和合金降解产物的 定性与定量200 0GB/T 16886.15-2003（采用2000版 ）10993-16降解产物和可沥滤物毒性动力学研究 设计199 7GB/T 16886.16-2003（采用1997版 ）10993-17可沥滤物允许限量的建立200 2GB/T 16886.17-2005（采用2002版 ）10993-18材料化学特性200 5 10993-19材料理化、形态学与拓补学特性200 6 10993-20
5、医疗器械免疫毒理学试验原则与方法200 6 10993-21医疗器械生物学评价标准编写指南（ CD）200 0 GB/T 16886.1 医疗器械生物学 评价 第1部分：评价与试验试验/评价项目的选择有哪些具体的产 品呢？表面接触类表面接触皮肤A 粘附电极 避孕套B 急救绷带C 外科矫形固定用制品A 人工排泄口（用于人工肛门）、尿引流袋、泌尿系统冲洗用导管、泌尿 系统诊断导管、造影导管B 胃肠道用导管：进食用导管、胃肠道引流、灌注、清洗和取样用导管粘膜A 呼吸道用导管：吸痰用导管、气管内导管（包括麻醉用气管插管）、供 气管道、给氧管道B 泌尿系统用导管：尿道用导管、膀胱留置导管C 人工食道、接
6、触眼镜、宫内节育器 损伤 皮肤A 外科用敷料B 急救绷带（大号）C 创伤、愈合和保护用敷料（烫伤用敷料、硅橡胶纱布等）半体内半体内植入类对于一个新的材料和器 械可按以上分类原则进 行分类，再确定进行的 评价试验项目对于某些材料和器械可能 会使用在几个不同部位， 通常需要进行所属各类相 应的评价试验视具体情况而定例如：某些缝线可用于表皮缝合， 也可用于组织内缝合，有的还可用 于心脏手术缝合，这时缝线就必须 进行以上三类要求的所有生物学试 验。几个原则一般是在完成基本评价试验后再考虑补充评价试验 如果材料和器械用于计划生育或生殖系统部位时， 就必须补充做生殖和发育毒性试验 如果材料和器械在体内会发
7、生降解，就必须补充做 体内生物降解试验要考虑的因素在考虑一种材料与组织间的相互作用时，不能脱 离整个医疗器械的总体设计 一个好的医疗器械必须要具备有效性和安全性 这就涉及到材料的各种性能。例如化学性能、电 子性能、力学性能、形态学性能、生物学性能等 一个生物相容性好的材料未必具备好的力学性能 因此，一般是在材料满足其物理和化学性能后， 再去评价它的生物性能。但是直到目前材料的尺 寸和表面形态对人体组织的影响还未进行深入研 究，在现有的标准中都未涉及到这一问题对一个产品的生物学评价， 不仅和制备产品的材料的性能有关， 而且还和加工工艺有关所以应该考虑加入材料中的各种添加剂，以及 材料在生理环境中
8、可浸提出的物质或降解的产物在产品标准制定时，应对最终产品的可浸提物质的 化学成分进行定性和定量的要求和分析这样可控制和减少最终产品对生物体的危害这样可控制和减少最终产品对生物体的危害实际上考虑到灭菌可能对生物材料 和医疗器械的潜在作用，以 及伴随灭菌而产生的毒性物 质因此，在进行生物学评价试验时，应该 用最后灭菌过的产品或最后灭菌过的产 品中有代表性的样品作为试验样品或作 为制备浸提液样品在进行生物学评价试验时为了减少动物使 用量和节约时间，一般是先进行体外试验 ，后进行动物试验如果体外试验都通不过，就不必做动物试验根据我们的经验，一般是先进行溶血试验和细 胞毒性试验。特别是溶血试验具有很高的
9、灵敏 度，是一个很好的粗筛试验进行生物学试验必须要在专业实验室（应通 过国家药品监督管理局的认可），并由经过 培训且具有实践经验的专业人员进行，其试 验结果应具有可重复性。在对最终产品作出评价结论时，也应考虑到 产品的具体应用及有关文献（包括临床使用 资料）由于材料和器械的复杂性和使用的多样性， 不能规定一套硬性的合格或不合格指标否则会出现两种可能， 一种可能是受到不必要的限制， 另一种可能是产生虚假的安全感因此一般是在最终产品的标准中确定 合格/不合格的指标， 或接受/不可接受的限度当最终产品投放市场后当最终产品投放市场后如果制造产品的材料来源或技术条件发生变化； 产品的配方、工艺、初级包装
10、或灭菌条件改变； 储存期内产品发生变化； 产品用途发生变化； 有迹象表明产品用于人体时会产生副作用时； 都要对产品重新进行生物学评价几种常用的生物学试验迟发型超敏反应试验 细胞毒性试验 溶血试验 全身毒性试验 热原试验 刺激试验迟发型超敏反应试验：用材料或其浸提液做试验，评价生物材料 和医疗器械的潜在过敏原。常用的方法有最大 剂量法和封闭贴敷法，使用豚鼠做试验GB/T 14233.2-2005GB/T 16175-2008GB/T 16886.10-2005迟发型超敏反应试验迟发型超敏反应试验 最大剂量试验最大剂量试验 封闭式敷贴试验封闭式敷贴试验所需样品量：直接接触材料：片材/薄膜厚度不超过
11、0.5cm的至少需要700cm凝胶状50g以上 液体50ml以上浸提液材料：固体15g以上 液体50ml以上试验流程（最大剂量法）试验流程（最大剂量法）皮内诱导阶段（进行试验样品注射）局部诱导阶段（试验样品敷贴482h）激发阶段（试验样品敷贴24 2h）7d（1d）14 （1d）结果观察（24h和48h ） 检验所需时间：至少35d！阴性无致敏阴性无致敏阳性：阳性： 对照组动物等级小于对照组动物等级小于1 1而试验组动物中等而试验组动物中等 级大于级大于1 1或等于或等于1 1 对照组动物等级大于对照组动物等级大于1 1或等于或等于1 1时，试验时，试验 组动物反应超过对照动物中最严重的组动物
12、反应超过对照动物中最严重的结果判定刺激试验刺激试验用材料或其浸提液做试验，评价生物材料和 医疗器械的潜在刺激原。根据生物材料和医疗器 械的具体使用部位，可选择进行皮肤刺激试验、 皮内刺激试验或粘膜刺激试验等。常使用兔子做 试验GB/T 14233.2-2005GB/T 16175-2008GB/T 16886.10-2005（原发性）皮肤刺激试验GB/T 16175-2008GB/T 16886.10-2005样品样品退热贴、口罩、手术衣、手术包巾、退热贴、口罩、手术衣、手术包巾、外 用液体用瓶、凝胶、造口护肤粉等。用液体用瓶、凝胶、造口护肤粉等。试验流程样品制备（粉剂、液体、固体、浸提液）样
13、品敷贴：4h/24h结果观察：1h、24h、48h、72h检验时间：57d结果判断结果判断根据根据原发性刺激指数原发性刺激指数P P进行判定进行判定注意：GB/T 16886.102005新西兰兔原发性刺激指数为0，按标准判定，供试品皮肤刺激 反应类型为极轻微GB/T 16175-2008新西兰兔原发性刺激指数为0，按标准判定，供试品皮肤刺激 反应分级为无刺激皮内反应试验GB/T 14233.2-2005GB/T 16175-2008GB/T 16886.10-2005将浸提液（极性和非极性）注射到动物 皮内，观察浸提液对动物的刺激作用常见的产品：透析器、氧合器、管路、过滤器、透析器、氧合器、
14、管路、过滤器、 输血输液、注射器具、经皮椎体成型手术器械等输血输液、注射器具、经皮椎体成型手术器械等试验流程试验流程样品制备制成浸提液（生理盐水/植物油）样品注射结果观察（24h、48h、72h）检验时间：5d1 2 3 4 5 6 7 8 9 101 2 3 4 5 6 7 8 9 10注射0.2mL 0.9 氯化钠注射 液制备的浸提 供试液注射0.2mL 0.9 氯化钠注射 液对照液注射0.2mL植物油 制备的浸提供试 液注射0.2mL注射植 物油对照液头尾注射示意图结果判断分别计算试验样品和对应溶剂的综合平均计分分别计算试验样品和对应溶剂的综合平均计分 试验样品与溶剂对照平均计分之差不大
15、于试验样品与溶剂对照平均计分之差不大于1.01.0符合符合 试验要求试验要求眼刺激试验当皮肤接触难以评价时试验流程试验流程样品制备（液体、固体）试验样品滴于1眼内对侧滴入空白液结果观察（1h、24h、48h、72h）检验时间：5d结果判断根据眼损伤计分系统对观察到的反应进行记分并根据眼损伤计分系统对观察到的反应进行记分并 记录。记录。根据试验眼与对照眼之间的差异性进行判断，试根据试验眼与对照眼之间的差异性进行判断，试 验眼反应应不大于对照眼。验眼反应应不大于对照眼。溶血试验本试验将医疗器械与血液直接接触，通过测定红本试验将医疗器械与血液直接接触，通过测定红 细胞释放的血红蛋白量以判定供试品的体
16、外溶血细胞释放的血红蛋白量以判定供试品的体外溶血 程度。程度。GB/T 14233.2GB/T 16175GB/T 16886.4试验流程样品制备样品切成条状，5g/10ml家兔心脏采血抗凝稀释后加入样品中离心，吸取上清液测量吸光度（545nm ）水浴30min水浴 60min试验时间：1d溶血率5是可接受的体外细胞毒性试验体外细胞毒性试验具有通用性，广泛适用于各种医 疗器械和材料的评价。通过细胞培养技术，测定生通过细胞培养技术，测定生 物材料和医疗器械，或其浸提液对细胞溶解（细胞物材料和医疗器械，或其浸提液对细胞溶解（细胞 死亡）、抑制细胞生长和其它毒性作用。常用直接死亡）、抑制细胞生长和其它毒性作用。常用直接 接触法。接触法。常用标准： GB/T 16886.5-2003 医疗器械生物学评价第5部分 ：体
