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1、免疫抑制剂在肾病中的应用二、免疫抑制剂分类二、免疫抑制剂分类糖皮质激素类泼尼松，甲基强的松龙细胞毒类环磷酰胺硫唑嘌呤苯丁酸氮芥钙调磷酸酶抑 制剂环孢素A（CsA）他克莫司 (FK506)二、免疫抑制剂分类二、免疫抑制剂分类抑制代谢药物麦考酚酸酯 （霉酚酸酯）来氟米特生物抑制剂抗胸腺免疫球蛋 白（ATG）抗CD25抗体OKT3淋巴免疫调节 剂FTY 720二、免疫抑制剂（二、免疫抑制剂（按代分类按代分类 ）4第1代：4以激素类和细胞毒类 糖皮质激素、环磷酰胺、硫唑嘌呤主要为溶解免疫活性细胞，阻断细胞分 化，为非特异性、广泛的免疫抑制。二、免疫抑制剂（二、免疫抑制剂（按代分类按代分类 ）4第2代：
2、4以环孢素A、他克莫司为代表 主要阻断免疫活性细胞IL-2 产生的环节，具有相对特异性。二、免疫抑制剂（二、免疫抑制剂（按代分类按代分类 ） 4第3代：4以霉酚酸酯、来氟米特、雷帕霉素作用于抗原和分子间的相互作用， 与第2代制剂有协同作用。二、免疫抑制剂（二、免疫抑制剂（按代分类按代分类 ）4第4代：4抗CD25单克隆抗体，4单克隆抗体(OKT3)，4FTY-720 主要针对改变细胞内环境，如抑制Th1, 增强Th2。三、免疫抑制剂的应用三、免疫抑制剂的应用 糖皮质激素类 细胞毒类药物(CTX) 环孢素A(CsA) 他克莫司(FK506) 霉酚酸酯(MMF)糖皮质激素类 甲基强的松龙静脉冲击治
3、疗 ：利用极短时间内超 过通常口服剂量约20 倍的大剂量糖皮质激素， 充分发挥其抗炎及免疫抑制效应，强烈地抑制炎 症反应细胞核因子的活性， 抑制多种炎症介质的 释放， 使炎症反应得以控制， 其作用快速、强大 。此外， 大剂量激素还能直接导致淋巴细胞凋亡 ， 减少抗体形成， 从而减低免疫复合物的生成， 加速其清除， 减轻肾脏的负荷。静脉给予大剂量 MP 时其半衰期仅为60 90 min， 能最大限度 地发挥疗效， 而不良反应又相对较少。 MP静脉冲击治疗副作用 恶心、呕吐； 高血压； 感染； 消化性溃疡； 高凝状态； 心功能不全。MP静脉冲击治疗注意事项 40mg/支 30.81元；500mg/
4、支 153.71元。 冲击量 1530mg/kg，每天1次。 冲击时间：以3小时左右为宜。 冲击剂量：最大不超过1000mg。 需要心电监护、血压监护。 冲击当天不需要口服激素；冲击后第二天就要维 持。 有qd3天； qod3天； qm3月； qom3次；等环磷酰胺 环磷酰胺是临床常用的细胞毒药物之一， 为烷化 抗细胞代谢药物， 主要作用于免疫系统的定向干 细胞，故起效缓慢， 作用持久， 它对B、T 淋巴 细胞免疫应答均有直接抑制作用， 既能抑制体液 免疫反应，又能抑制细胞免疫反应， 特别对抑制 特异性抗体产生的效应显著； 可诱导肾小球系膜 细胞的凋亡，从而减轻肾小球炎症， 并有改善肾 间质病
5、变， 防止肾组织纤维化的作用。由于传统 的口服疗法不良反应大， 近年来国内外已普遍采 用CTX 静脉冲击治疗。CTX静脉冲击治疗副作用 消化道反应； 肝肾功能损害； 出血性膀胱炎； 骨髓抑制、粒细胞减少症； 脱发； 不育风险； 发生恶性肿瘤的风险。CTX冲击治疗注意事项 200mg/支 6.0元/支。 冲击量 500750mg/ m2 ，每月1次；CTX 10mg/kg.d，连用2日，为一疗程；每2周一疗程 ；连用68疗程； 冲击时间：以23小时左右为宜。 冲击剂量：每次最大不超过40mg/kg；每次总剂 量不超过1000mg；总剂量小于180mg/kg。 注意水化： 10001500ml/
6、，使尿量大于 3ml/Kg.h。环孢素A 自1985年环孢素A治疗肾病综合征，与激素 联合应用。从多孢木霉菌的代谢产物中提 取，含11个氨基酸的环化多肽。抑制细胞 周期中G0或G1期。环孢素与细胞浆受体蛋 白结合成复合物，与钙调磷酸酶结合，抑 制Ca2+刺激丝氨酸/苏氨酸、磷酸酶活性。 属于钙调神经磷酸酶抑制剂。环孢素阻断 细胞因子转录。抑制IL-2及干扰素产生， 阻止T细胞活化。治疗肾小球疾病。CSA治疗副作用 齿龈增生； 多毛； 中枢系统和胃肠道反应； 高血压； 高钾血症、低镁血症； 肝功损害、血肌酐增高； 肾小管间质损害。CSA治疗注意事项 25mg/粒 6.102元/粒，50粒/盒。
7、主要抑制T细胞增生，对CD3升高的，效果 好。起效快，7天可见效。 进口 新山地明；国产 新赛斯平； 3 6mg/kg.d q12h；初维持100150ng/ml。 需空腹服用，脂溶性，同服脂性物质降低 药效。同食物隔开1.5小时。 150mg/m2d治疗8周；可减少激素的用量 ，半年后可减量，一般不超过2年。CSA治疗注意事项 CSA半衰期为17小时，五个半衰期后可测 血药浓度；以后每月需监测血药浓度，同 时监测电解质、肝肾功能、血常规。 如浓度低，可加用酮康唑片（广州），或 恬尔心（上海），硝苯地平也行。 无撤退现象。但应该逐渐减量停药。常以 每月减量25%，至最小剂量2mg/(kg.d)
8、维持 治疗，可长期服用。普乐可复 别名：他克莫司；FK-506。FK506 是1979 年从日本筑波 地区土壤中一种链霉素株发酵产物中分离出来的大环内酯 类抗生素（红霉素族）。大量动物实验与临床应用研究发 现，它具有与环孢霉素A（CSA）相似而更广泛的免疫抑 制作用， 效力比CSA 高10 100 倍， 而毒副作用比 CSA 更少。FK506 作用机制是通过干扰钙依赖性信号传 导途径，引起钙离子内流，从而细胞内钙离子浓度增高， 启动钙依赖性细胞内转录体系，使得激活的T 细胞核因子 不能去磷酸化， 使转录IL-2 、IL-2R、IFN- 等的基因受 到阻遏，从而抑制T 细胞的增生，还可以抑制免疫
9、反应的 早期淋巴细胞聚集，并阻止已聚集的淋巴细胞对其他炎症 细胞的吸引。这种双重抑制作用使FK506 不仅可用于防止 免疫反应的发生，还可用于治疗已发生的免疫反应及自身 免疫性疾病。FK-506治疗副作用 主要轻微肾毒性； 胃肠道反应； 代谢障碍； 感染增加以及淋巴增生性疾病和肿瘤等； 有头痛、失眠、震颤、肌痛、乏力等； 有轻微高血压、高血糖等； 但无肝脏及骨髓毒性。FK-506治疗注意事项 1mg/片，27.515元/片，30粒/盒。 作用类环孢素A，但比前者强1000倍。 1mg/片，0.1mg0.2mg/Kg.d，q12h。 治疗期间维持血药浓度510ng/mL。 要求在进食前1h或进食
10、后2-3h服药，治疗 出现血药浓度15ng/mL或血肌酐在原基础 值增加25%。调整FK506剂量。 起效后维持3个月，以后减量至 0.05mg/kg.d维持治疗6个月。霉酚酸酯(MMF)MMF 是霉酚酸的2 - 乙基酯类衍生物,脱脂后形成具有免疫抑制性的代 谢产物MPA。MPA 可逆性抑制次黄嘌呤核苷酸脱氢酶,而鸟苷和脱氧 鸟苷核酸可分别激活焦磷酸核糖合成及核糖核苷酸还原酶合成,因此 MMF 通过耗竭GMP(GTP 和GDP) 而有选择性地阻断T和B 淋巴细胞 鸟嘌呤核苷酸的经典合成,从而抑制T 和B 淋巴增殖。(1) 选择性抑制 淋巴细胞鸟嘌呤经典合成途径,对非淋巴细胞和(或) 器官无毒性
11、作用; (2) 直接挣制B 细胞增殖而抑制抗体形成的作用是环孢素所没有的; (3) 高效力地降低粘附分子的活性,抑制血管平滑肌细胞增殖,可预防及治 疗血管性排斥反应和减少慢性排斥反应的发生。 霉酚酸酯由青霉族菌中提取并纯化而获得的一种微生物，是霉酚酸2 乙基酯类衍生物，高效、选择性、非竞争性、可逆性的次黄嘌呤单 核苷酸脱氢酶(IM2PDH)抑制剂。 MMF通过阻断T和B淋巴细胞中鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径，具有 高度选择性，而其他脏器如肝、肾、骨髓等则可通过补救途径合成鸟 嘌呤核苷酸而不受MMF的影响，因此无肝、肾及骨髓毒性。MMF治疗副作用 恶心、呕吐、消化不良； 腹泻、腹痛； 粒细胞减少；
12、 贫血。 MMF治疗注意事项 250mg/粒，17.036元/粒，40粒/盒。 进口 骁悉；国产 赛可平。可作用T细胞和B细胞 。 2040mg/kg.d，儿童不超过0.75 q12h。 起效慢，2月起效。69月才减量。 尿蛋白转阴改为10-20mg/(kg.d)，以后停用或小 剂量维持。国外一项多中心研究提出疗程至少6个 月。多数认为一年以上为好。 儿童长期MMF与FK506联合用药推荐剂量为 250mg/m2。雷公藤多甙片 口服用药，10mg/片，28.75元/瓶，100片/ 瓶。1.01.5mg/Kg.d，分23次口服。 副作用：消化系统损害：恶心、腹痛、腹 泻以及肝功能的损害 ；生殖内分泌系统损 害：女性主要表现为月经减少、闭经；男 性主要表现在精子减少，导致不育症；血 液系统损害 ：红细胞、白细胞和血小板减 少； 皮肤黏膜损害 。谢 谢！
