药品注册管理办法培训

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1、药品注册管理办法 (局令第28号)产品开发部 刘静渠 2007年11月目 录 第一部分 修订背景 第二部分 修订内容介绍 第三部分 总结第一部分 修订背景旧法在实施过程中存在的问题： 一、药品注册与监督管理脱节。 二、审评审批标准偏低，导致了企业创制新药的积极性不强。 三、监督制约不到位。审评审批权力配置不合理，程序不够严密，过程不够透明等。因此，有必要对现行的办法进行修订。 第二部分 修订内容介绍第一章 总则药品注册管理办法第一条 差异：法规依据增列中华人民共和国行政许可法 分析：中华人民共和国行政许可法于2004 年7 月1 日正式实施，要求注册管理工作必须提高依法行政水平，因此作为本法的

2、立法依据之一。药品注册管理办法第四条 差异：删除“突发事件应急所需的药品”；“快速”改为“特殊”。 分析：创新是永恒的主题，鼓励创新是永远的口号。另援引新闻发布会上吴桢副局长的话：特殊审批不仅仅是速度概念，更重要的是审评方式的改变。有几个方面：第一，开出专用通道，对创制的新药设立专门通道，就是给出快速审批的通道出来。第二，早期介入。在研制过程中就可以和我们的审评人员进行交流和对话。第三，给予改资料、补充资料、完善资料的机会。第二章 基本要求药品注册管理办法第十一条 差异：“已有国家标准药品”为“仿制药”所替代，再注册申请也被吸纳。 分析：仿制药复出意义不大，未能和国际上的仿制药概念充分接轨。再

3、注册申请纳入药品注册申请并予以足够重视，系情理之中。药品注册管理办法第十五条 差异：新增条款。 分析：SFDA 可以对上市产品进行再评估，勒令存在安全隐患或没有价值的新药退市。 药品注册管理办法第十六条 差异：并非新增条款，见原办法第5 条中第二款，有改动。 分析：对于批准上市前的生产现场检查（以下简称“产现检”）是07 版注册管理办法不同于05 版的重大变动之一。 药品注册管理办法第二十八条 差异：删除“临床前”和“应当” 。 分析：药物研究不仅限于临床前，因此予以删除。SFDA 发布的技术指导原则用于指导药品研究、规范申报资料。 药品注册管理办法第二十九条 差异：新增条款 分析：欣弗事件后

4、效应之一，同时不少也是 历史遗留问题。在2007 年7 月初的全国食品药品监督管理工作座谈会上， SFDA 药品安全监管司司长边振甲介绍说，国家局相关部门制 定和部署了核定工艺处方的工作方案，按以下情况分别采取相 应措施：对按原批准的工艺、处方生产，能够保证产品质量的 ，继续生产；对改变了工艺或处方并经充分验证，能够保证产 品质量的，可以继续生产，但必须按要求限期进行申报；对改 变了工艺或处方，未经充分验证，存在质量隐患的，必须责令 停止生产。国家局将制定工作要求和细则，对哪些工艺处方改 变需要申报和如何申报做出规定。第三章 药物的临床试验药品注册管理办法第三十一条 差异：临床试验要求有所改变

5、，并且因类别而异。 分析：申请新药注册，应当进行临床试验。仿制药和补充申请参照附件规定。新办法实施后，仿制药上临床的可能性将大大增加，改剂型品种更是在劫难逃。 临床试验的病例数应当符合统计学要求和最低病 例数要求：期为2030 例，期为100 例， 期为300 例，期为2000 例；生物利用度试 验一般为1824 例； 药物临床试验批准后，申请人应当从具有药物临 床试验资格的机构中选择承担药物临床试验的机 构。 临床试验用药物应当在符合药品生产质量管理 规范的车间制备。 药物临床试验应当在批准后3 年内实施。逾期未 实施的，原批准证明文件自行废止；仍需进行临 床试验的，应当重新申请。 第四章

6、新药申请的 申报与审批药品注册管理办法第四十七条 差异：新增条款。 分析：对简单改剂型设限。强调质量可控性和安全性要高，并且要比原剂型有明显的临床应用优势。“明显”和“优势”值得推敲。 第一节 新药临床试验药品注册管理办法第五十条 差异：重大改动之一，去掉药物实样。 分析：样品不会因为省所复核而合格，也不会因为省所不复核而不合格。 药品注册管理办法第五十一、二、三条 差异：强调了“原始资料”，除了非生物制 品不抽样外，还增加省局“对申报资料进行 初审”程序，另最终资料送交对象由SFDA 改为CDE。 分析：以非生物制品为例，大致程序如下： 申报资料+注册申请表省局形式审查受 理现场核查（研制情

7、况+原始资料=核查 报告）初审（上会？=审查意见）CDE （受理通知书+注册申请表+审查意见+核查 报告+申报资料）+申请人 第二节 新药生产药品注册管理办法第五十八条 差异： 部分修正，抽样的生产批号不再强 调连续，生物制品与非生物制品有所区别， 最终资料送交对象由SFDA 变成CDE。 分析：大致程序如下： 申报资料+注册申请表省局形式审查受 理现场核查（临床试验情况+原始资料= 核查报告）初审（审查意见）静态抽样 3 批（非生物制品，非连续）药检所标准 复核CDE（受理通知书+注册申请表+审 查意见+核查报告+申报资料）+申请人 药品注册管理办法第五十九条 差异： 样品检验变为标准复核，

8、检验报告相应的成为复核意见，复核意见送交对象由SFDA 换为CDE。 分析：药检所在60 日内完成药品标准复核，并将复核意见寄往CDE，抄送省局和申请人。 药品注册管理办法第六十、六十一 、二、三、四、五条差异： 重大改动，批产前增加产现检，同时动态抽样一批检 验。分析：该阶段程序简述如下：CDE 技术审评150 日（特批120 日，时限延长，意在临床？ ）通知产现检（申请人+认证中心）6 个月内申请产现 检认证中心30 日内（工作日？）进行生产现场检查确认 工艺+动态抽样1 批（生物制品3 批）药检所标准检验（非 标准复核）30 日产现检报告+检验报告CDE结合技术 审评意见综合意见+申报资

9、料SFDA 审批20 日新药证 书或注册批件（批文）。报产样品须在GMP 车间生产；简单改剂型和新增适应症不 发新药证书。 第三节 新药监测期药品注册管理办法第六十六条 差异： 监测期内新药不能改剂型。 分析： 监测期其实是为安全性尚存忧虑的新药而设，因此SFDA 不批准其他企业生产、改变剂型和进口。监测期最长不过5 年。 药品生产企业应当考察处于监测期内的新药的生产工艺、质量、稳定性、疗效及不良反应等情况，并每年向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门报告。 药品生产企业对设立监测期的新药从获准生产之日起2 年内未组织生产的，国家食品药品监督管理局可以批准其他药品生产企业提出的生产该新药的

10、申请，并重新对该新药进行监测。 第五章 仿制药的 申报与审批药品注册管理办法第七十三条 差异：去除了关于GMP 方面的内容。 分析：考虑到新建车间尚未进行GMP 认证的企业同样可以提出仿制药申请，故删除了关于GMP 方面的内容。 药品注册管理办法第七十四条 差异：新增条款。 分析：由于部分药品注册申请人对于仿制药的研发在认识上还存在一些误区，机械理解仿制药减免非临床试验和临床试验问题，未能通过系统的研究真正解释药品的安全性、有效性和质量可控性以及互相之间的联系，从而给临床使用带来安全性和有效性方面的隐患 。甚至有厂家随意增加规格，导致国内药品规格混乱。 前不久，审评中心网站上发布了新的仿制化

11、学药品研究技术指导原则征求意见稿，在以 前颁布的已有国家标准化学药品研究技术指 导原则的基础上进行了完善，新版本中延用 了“仿品种不是仿标准”的原则，旨在表达： 为有效控制产品质量，有时需要在国家标准基 础上制定个性化注册标准；在保证仿制药和已 上市药品的安全性、有效性等同的前提下，可 以接受二者质量标准的具体项目、方法和限度 等不完全一致的情况。 可以看到，今后的仿制药研究，门槛会越来越 高，所作的研究工作甚至不少于一个新药的研 究。药品注册管理办法第七十五、六、七、八条差异：增加产现检申请；增加中保品种自受理之日暂停仿 制的要求 ；现场核查力度加大 。分析：大致程序如下：申报资料+产现检申

12、请+注册申请表省局形式审查、受理 现场核查+生产现场检查确认工艺+静态（动态？）抽 样连续3 批药检所标准检验（没有复核）30 日省局审 查（30日内）意见+产现检报告+现场核查报告CDE技 术审评。对于仿制药，该条款中并未明确是动态还是静态抽样，仅 提及“现场抽样”，连续生产是否意味着正在生产的连续3 批样品？ 第六章 进口药品的 申报与审批 （略）第七章 非处方药的申报 仿制OTC药、OTC药改剂型、OTC活性成分新复方可以在提出申请的同时附加申请OTC， 在药品注册申请表中标注，同时建议在申报资料立题目的和依据中阐明理由。 对于双跨品种，申请人可以择一申请。 OTC药品说明书和包装标签应

13、符合24号令及非处方药说明书规范细则等有关规定。 第八章 补充申请的 申报与审批药品注册管理办法第一百一十三条 差异：增加“改变影响药品质量的生产工艺”，删除“中药增加功能主治”。增加“修改药品注册标准的补充申请，必要时由药品检验所进行标准复核（原办法第135条）” 。 分析： 试行标准转正淡出历史舞台；对中药说明书中修订或增加药理毒理临床试验等项目给予足够的重视；对于无菌和微生物限度要求较高的制剂变更内包材须报国家审批，其他的省局批准。 药品注册管理办法第一百一十四、五条 改变药企名称，药品有效期以及企业内部改变药品生产场地等需经省局批准，报送国家局备案。 以前由省局审批，国家局备案的补充申

14、请如变更标签、说明书现仅需要到省局备案即可。药品注册管理办法第一百一十七条 差异： 有所改动，将以前的“现场核查+静态抽样”改为“生产现场检查+动态（或静态）抽样3 批” 。删除 “修改药品注册标准的补充申请，药品检验所在必要时应当进行标准复核。”已在第113 条中得到体现。 分析：对于可能影响产品质量的补充申请，省局将组织进行生产现场检查并进行抽样，由省所进行检验。 第九章 药品再注册药品注册管理办法第一百二十一条 差异：新增条款。 分析：企业应在批件效期内对上市药品的三性进行系统的、实事求是的评价，及时地发现存在安全隐患或疗效不确切抑或质量不可控的药品。 药品注册管理办法第一百二十四条 差

15、异：以前由SFDA 审查改为省局审查，时限为6 个月，符合规定无须上报SFDA。 分析：再注册审查大权下放省局，符合规定予以再注册，反之上报国家局。 几年不生产的品种会不会不予以再注册，法规中仍然没有明文规定。第十章 药品注册检验注册检验分为检验和标准复核两种。检验即依注册标准检验，而标准复核则除检验外还要对检验方法进行方法学验证。 特批品种的检验和复核享有优先权。 报送或者抽取的样品量应当为检验用量的3倍。（第一百三十四条）删除05版法规中“药品检验所在出具复核意见之前，必要时应当告知申请人。申请人有异议的，应当在10 日内将申诉意见报该药品检验所 ”是否意味着申请人将无缘提出对复核意见的异

16、议申诉了？拭目以待新办法的解释或实施后的结果。 第十一章 药品注册标 准和说明书第一节 药品注册标准 药品注册管理办法第一百三十六条 差异：增加“药品注册标准不得低于中国药典的规定” 。 分析：国家药品标准包括药典标准、局颁标准、原部颁标准以及药品注册标准。药品注册标准，是指国家局批准给企业特定的、必须执行的药品标准。新法明确指出药典标准是最低标准。 第二节 药品标准物质 定义：药品标准物质即质量研究中用到的标准品、对照品、对照药材等的统称。 国家药品标准物质由中检所负责标定，必要时可以要求省所甚至申请人协助标定。 第三节 药品名称、说明书和标签新增章节药品名称命名应遵循CADN命名原则、中药命名原则和 INN 命名原则，说明书起草和标签设计应符合24 号令规 定和相关说明