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1、化疗药物所致消化道不良反化疗药物所致消化道不良反 应及处理应及处理常见消化道症状常见消化道症状1 1 口腔黏膜炎口腔黏膜炎 2 2 纳差、食欲不振纳差、食欲不振 3 3 烧心、返流烧心、返流 4 4 恶心、呕吐恶心、呕吐 5 5 腹泻腹泻 6 6 便秘便秘 7 7 肝功能损害肝功能损害恶心呕吐是威胁病人恶心呕吐是威胁病人 接受化疗的主要原因接受化疗的主要原因 之一。之一。相关性恶心呕吐相关性恶心呕吐(CINV)(CINV)n n疾病因素疾病因素梗阻，脑转移，前庭功能障碍，电解质梗阻，脑转移，前庭功能障碍，电解质 紊乱（高钙、高糖、低钠）、氮质血症紊乱（高钙、高糖、低钠）、氮质血症n n精神因素
2、精神因素年龄、性格、性别、对疾病的认识、信年龄、性格、性别、对疾病的认识、信 心、以往治疗的体验。心、以往治疗的体验。化疗等相关治疗所导致的呕吐n n化疗药物及其相关治疗化疗药物及其相关治疗辅助药物（护肝护胃止呕。）辅助药物（护肝护胃止呕。）止痛药物止痛药物抑制骨质破坏药物抑制骨质破坏药物其他如抗炎心脏病药物等。其他如抗炎心脏病药物等。化疗药物化疗药物化疗等相关治疗所导致的呕吐化疗导致呕吐的影响因素化疗导致呕吐的影响因素危险因素危险因素 性别性别 年龄年龄 饮酒史饮酒史 晕动症晕动症 妊娠呕吐反应妊娠呕吐反应 焦虑症焦虑症 既往化疗既往化疗影响结果影响结果 女女 6y6y，50y50y较少见较
3、少见1010 单位每天少见单位每天少见 无晕动症少见无晕动症少见 无妊娠呕吐反应少见无妊娠呕吐反应少见 无焦虑症少见无焦虑症少见 无既往化疗少见无既往化疗少见预期性呕吐 Anticipatory急性呕吐 Acute迟发性呕吐Delayed具有中高度催吐反应的化疗引起 的恶心呕吐反应至少持续3天CINVCINV类型类型化疗24小时突破性呕吐难治性呕吐解救性止吐预防性止吐治疗失败治疗失败阿霉素类急性急性-化疗后化疗后24h24h内内延迟性延迟性化疗化疗2424小时以后至小时以后至5-75-7天天先期性呕吐先期性呕吐类似条件反射，指患者前次化疗引类似条件反射，指患者前次化疗引 起起 的明显急性呕吐之
4、后，在尔后的的明显急性呕吐之后，在尔后的 化疗前化疗前所发生的呕吐。所发生的呕吐。分型分级分级 NCI-CTC3.0 WHONCI-CTC3.0 WHO标准标准 1 1级级 食欲减退，但不改变饮食习惯食欲减退，但不改变饮食习惯 2 2 级级 经口摄入东西减少，经口摄入东西减少，明显体重减轻、脱水或营养不良；明显体重减轻、脱水或营养不良； 需静脉补液需静脉补液24h24h； 3 3 经口摄入热量，或液体不足；经口摄入热量，或液体不足； 需静脉输液、胃管饮食或需静脉输液、胃管饮食或TPNTPN24h24h， 4 4级级 有生命危险有生命危险 5 5级级 死亡死亡0度 无 1度 恶心 2 度 短暂呕
5、吐 3度呕吐需治疗 4度 难以控制的 呕 吐化疗导致的恶心呕吐的病理生理学中枢机制中枢机制l l化疗药物直接刺激化学感受器触发化疗药物直接刺激化学感受器触发 区区 (CTZ(CTZ：位于血脑屏障之外：位于血脑屏障之外) ) l l激活的激活的CTZCTZ引发多种神经递质释放，引发多种神经递质释放， 进而刺激呕吐中枢进而刺激呕吐中枢外周机制外周机制l l化疗药物刺激和损伤胃肠道粘膜化疗药物刺激和损伤胃肠道粘膜 导致多种神经递质的释放导致多种神经递质的释放l l受体激活后经迷走神经向呕吐中受体激活后经迷走神经向呕吐中 枢传递信号枢传递信号Adapted from Andrews PL, Naylo
6、r RJ, Joss RA. Supportive Care Cancer. 1998;6:197-203. 5-羟色胺 (5-HT3)-氨基丁胺大麻酚类乙酰胆碱多巴胺 (D2)呕吐 恶心组胺P物质 (NK-1)内啡肽类美国FDA批准药物在CINV领域上市 不同神经递质介导的呕吐20042004年意大利佩鲁贾会议达成共识年意大利佩鲁贾会议达成共识确立4个致吐风险等级 先后被MASCC / NCCN / ASCO 所采用HIGH 高度致吐风险 90%MODERATE 中度致吐风险 30-90%LOW 轻度致吐风险 10-30%MINIMAL 轻微致吐风险1500 mg/m2 达卡巴嗪Mechlo
7、rethamine Streptozocin carmustine顺铂 75 mg/m2 伊立替康 蒽环类 环磷酰胺1500 mg/m2 异环磷酰胺 白消安 4 mg/d 阿糖胞苷 1 g/m2 DOXORUBICIN EPIRUBICIN Idarubicin紫杉醇 多西他赛 (iv 15:1023-1033第一代5-HT3受体拮抗剂疗效评价昂丹司琼 vs 托烷司琼 N=11个临床研究格拉司琼 vs 托烷司琼 N=12个临床研究格拉司琼格拉司琼 托烷司琼托烷司琼= =昂丹司琼昂丹司琼p=0.0184种5-HT3受体拮抗剂Meta分析结果l格拉司琼3mg止吐效果优于昂丹司琼8mg，与24mg或
8、 32mg昂丹司琼相当l格拉司琼略优于托烷司琼l昂丹司琼与托烷司琼疗效相当，其略优于多拉司琼四种止吐药物疗效基本相当四种止吐药物疗效基本相当 格拉司琼格拉司琼 托烷司琼托烷司琼= =昂丹司琼昂丹司琼 多拉司琼多拉司琼MetaMeta分析显示：短效分析显示：短效5-HT5-HT3 3受体拮抗剂受体拮抗剂 预防迟发性呕吐收效甚微预防迟发性呕吐收效甚微Journal of Clinical Oncology, Vol 23, No 6 (February 20), 2005: P1289-1294 2005 American Society of Clinical Oncology. 5-HT3 受
9、体拮抗剂 VS 安慰剂 迟发性呕吐绝对风险降低 8.2%5-HT3 +地塞米松 VS 地塞米松 迟发性呕吐绝对风险降低 2.6%5个研究 n=17165个研究 n=2240提示：l第一代5-HT3受体拮抗剂的止吐疗效主要发 挥在急性期(第1天)l对于第2-5天的迟发性呕吐几乎没有作用， 其止吐效力来自地塞米松l目前批准迟发性呕吐适应症的5-HT3受体拮 抗剂仅有帕洛诺司琼特有新结合位点特有新结合位点高选择性高选择性强效性强效性受体高亲和力受体高亲和力长效性长效性受体内陷作用受体内陷作用独特构型独特构型新型变构性拮抗剂新型变构性拮抗剂第第2 2代长效代长效5-HT5-HT3 3拮抗剂的新突破拮抗
10、剂的新突破独特分子构型独特分子构型变构性拮抗剂变构性拮抗剂帕洛诺司琼(欧赛)5-HT3竞争性拮抗剂5-HT3变构性拮抗剂帕洛诺司琼与5-HT3受体拮抗剂结合后，受体构象可发生变化，使其更适合于功能的需要* Rojas,Camilo,Stathis,et al.Palonosetron Exhibits Unique Molecular Interactions with the 5-HT3 Receptor.Anesthesia 10(2):115-24 无恶心患者比例无呕吐患者比例P=0.67P=0.0023P=0.0058P=0.7145P=0.0002P=0.0117帕洛诺司琼+地塞米松
11、 VS 格拉司琼+地塞米松 防治HEC全程和延迟性恶心/呕吐更胜一筹HEC(重度致吐化疗)DEX：地塞米松 20 mg 化疗前15 min i.v. 帕洛诺司琼+DEX VS 昂丹司琼+DEX 预防重度致吐化疗CINV北美和欧洲673对 III期临床M.S. Aapro,S.M. Grunberg,G.M. Manikhas,et al.A phase III, double-blind, randomized trial of palonosetron compared with ondansetron in preventing chemotherapy-induced nausea an
12、d vomiting following highly emetogenic chemotherapy. Annals of Oncology 2006;17:1441-1449. 完全缓解率 CR:无呕吐和无解救药物无呕吐患者比例*PD3: 增加阿瑞匹坦是否有效尚不清楚(2B级推荐)MASCC MASCC 止吐指南止吐指南(2008.3)(2008.3) 多日顺铂化疗止吐推荐多日顺铂化疗止吐推荐l l帕洛诺司琼（帕洛诺司琼（0.25mg iv d1,3,50.25mg iv d1,3,5）+ +地塞米松地塞米松 ( (推荐级别：推荐级别：MASCC:High ASCO:A)MASCC:Hig
13、h ASCO:A)MASCC:肿瘤支持多国协作组织2 2个止吐指南解读个止吐指南解读l l美国美国NCCNNCCN止吐指南认为帕洛诺司琼对于多日化疗止吐指南认为帕洛诺司琼对于多日化疗 患者是可以重复给药的，不会增加毒副反应，但是患者是可以重复给药的，不会增加毒副反应，但是 最佳止吐方案仍在探索中。最佳止吐方案仍在探索中。l l以欧洲为主的以欧洲为主的MASCCMASCC止吐指南进一步指出对于顺铂止吐指南进一步指出对于顺铂 多日化疗导致多日化疗导致CINVCINV帕洛诺司琼最佳给药方案是帕洛诺司琼最佳给药方案是 0.25mg d1,3,50.25mg d1,3,5隔日给药隔日给药( (最高级别推
14、荐）。最高级别推荐）。l l期待：中国多日化疗的最佳止吐方案？期待：中国多日化疗的最佳止吐方案？注：以上数据观察时间为第1-7天帕洛诺司琼帕洛诺司琼D1,3,5 D1,3,5 优于优于 d1,4d1,4止吐方案止吐方案欧赛不同给药方式生物利用度比较欧赛不同给药方式生物利用度比较首日首日3 3倍剂量倍剂量 连续连续3 3天给药天给药 首日首日2 2倍剂量倍剂量 隔日给药隔日给药 单次单次1 1倍剂量倍剂量 剂量的增加并不增加毒性剂量的增加并不增加毒性第1天给药 AUC0.75mg：0.25mg0.25mg iv d1-3给药 AUC第3天:第1天第1天给药 AUC0.5mg：0.25mg0.25
15、mg iv d1,3,5给药 AUCd3:d1天和AUCd5:d1美国健康受 试者(n=80)1美国肿瘤患 者(n=161)2日本健康受 试者(n=32)1中国健康受 试者(n=9)5美国健康受试者 (n=16)3中国健康受试者 (n=30)6美国睾丸癌患者 (n=41)42.2倍2.3倍3.3倍3.2倍2.05倍1.7倍1.22和1.32倍注：药时曲线下面积(AUC)代表药物的生物利用度(药物在人体中被吸收利用的程度) ，AUC大则生物利用度高，反之则低。 1. Randall Stoltz, et al .J Clin Pharmacol 2004;44:520- 531. 2. P. E
16、isenberg, et al. Annals of Oncology 2004;15: 330337. 3. Thomas L. Hunt, et al. J Clin Pharmacol 2005;45:589-596. 4. Lawrence H. Einhorn,Mary J. Brames,Robert Dreicer,et al.Palonosetron plus dexamethasone for prevention of chemotherapy- induced nausea and vomiting in patients receiving multiple-day cisplatin chemotherapy for germ cell cancer.Support Care Cancer.2007,15:1293-1300 5. 彭
