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1、 全球哮喘防治创议Global initative for asthma,GINA定义l支气管哮喘(bronchial asthma ，简称哮喘)是由多种细胞(如嗜 酸性粒细胞、肥大细胞、T细胞 、中性粒细胞、气道上皮细胞等 )和细胞组分参与的气道慢性炎 症性疾病。l这种慢性炎症导致气道反应性的 增加，通常出现广泛多变的可逆 性气流受限，并引起反复发作性 的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症 状，常在夜间和(或)清晨发作、 加剧，多数患者可自行缓解或经 治疗缓解。嗜中性细胞T 淋巴细胞嗜酸性细胞抗原 炎症介质拮抗剂 炎症介质合成抑制剂 神经源性炎症抑制剂 IgE合成抑制剂 细胞因子抑制剂 粘附因子阻断
2、剂 钾通道开放剂 磷酸二酯酶同功酶抑制剂 巨噬细胞肥大细胞. 感觉神经 传导神经上皮脱落上皮下纤维化平滑肌粘液栓血管扩张 新血管形成血浆渗漏平滑肌 功能障碍气道 炎症气道 重塑哮喘病理生理学急性 炎症慢性 炎症气道 重塑炎症细胞数量增加上皮损伤支气管痉挛 粘膜水肿 气道分泌增多气道狭窄气道高反应性气道可逆性降低症状哮喘恶化/加重细胞增生细胞外基质增加Acute on chronic inflammation慢 性 炎 症结 构 改 变急性炎症 发作激素疗效 反应时间哮喘炎症发展过程平滑肌 上皮肺泡隔健康人的气道上皮脱落，受损炎症，水肿粘液，血浆渗出哮喘病人的气道平滑肌痉挛过敏性鼻炎是哮喘的高危
3、因素过敏性鼻炎使哮喘的风险增加了3倍.Ref 12, p 23, Table 4 121086420发展为哮喘 的病人数%10.5研究开始有过敏性鼻 炎 (n=162)3.6研究开始无过敏性鼻炎 (n=528)p0.002Ref 12, p 21, C2, 2, p 22, C1, 4, L9, 5哮喘的迷走神经调节CNS 神经节C 纤 维A 纤维气道刺激物呼吸道粘膜迷走神经ACh副交感神经节AChACh粘膜下腺体炎性细胞Ach-乙酰胆碱气道刺激物及炎气道刺激物及炎症介质均会激活症介质均会激活迷走神经兴奋迷走神经兴奋, ,迷迷走神经张力是可走神经张力是可逆因素，这也能逆因素，这也能解释为什么解
4、释为什么M M受体受体阻断剂的支气管阻断剂的支气管舒张作用。舒张作用。诊断l诊断标准 .1.反复发作喘息、气急、胸闷或咳嗽，多 与接触变应原、冷空气，物理、化学性刺 激、病毒性上呼吸道感染、运动等有关。 l 2发作时在双肺可闻及散在或弥漫性、 以呼气相为主的哮鸣音，呼气相延长。l 3、上述症状可经治疗缓解或自行缓解。 l4除外其他疾病所引起的喘息、 气急、胸闷和咳嗽。 l5临床表现不典型者(如无明显喘 息或体征)至少应有下列三项中的 一项：支气管激发试验或运动试 验阳性；支气管舒张试验阳性； 昼夜PEF变异率20。 符 合l4条或4、5条者，可以诊断为 支气管哮喘。慢性支气管炎慢性支气管炎肺气
5、肿肺气肿哮喘COPDCOPD三环理论三环理论哮喘与COPD的诊断区别早年发病 每日症状变化不大 夜间或清晨有症状 可同时出现过敏症，鼻炎，和/或湿疹 哮喘家族史 气流受限大部分可逆哮喘中年发病 症状缓慢进展 长期吸烟史 活动后呼吸困难 气流受限大部分不可逆COPD有参考意义的特征诊断哮喘 与COPD的诊断区别有无（90%患者）对糖皮质激素反应强弱对B2激动剂反应有无气道高反应性嗜酸性粒细胞中性粒细胞血象哮喘COPD支气管哮喘的分期及病情严重程度分级l1急性发作期 是指气促、咳 嗽、胸闷等症状突然发生或加剧 ，常有呼吸困难，常因接触变应 原等刺激物或治疗不当所致。l 2慢性持续期 在相当长的 时
6、间内仍有不同频度和(或)不同 程度地出现症状(喘息、咳嗽、 胸闷等）l3缓解期 系指经过治疗或未 经治疗症状、体征消失，肺功能 恢复到急性发作前水平，并维持 4周以上治疗l二、药物治疗 治疗哮喘药 物主要分为两类：l (一)缓解哮喘发作 此 类药的主要作用为舒张支气管， 故也称支气管舒张药。一、脱离变应原大多数哮喘患者可以达到哮喘 控制未得到控制良好控制完全控制(40%)(40%)(20%)哮喘控制哮喘治疗的目标是达到并维持 临床控制（6项）哮喘临床控制的定义：哮喘临床控制的定义：无（或2次/周）白天症状无日常活动（包括运动)受限无夜间症状或因哮喘憋醒无（或2次/周）需接受缓解药物治疗肺功能正
7、常或接近正常无哮喘急性加重基于临床控制的哮喘治疗为达到哮喘控制的治疗方案治疗级别治疗级别1 12 23 34 45 5哮喘教育 环境因素控制 按需使用速效 2 激动剂 按需使用速效2激动剂 控制 治疗方案选择1种选择1种增加1种 或1种以上增加1种 或1种以上低剂量ICS低剂量ICS 长效2激动剂中高剂量ICS 长效2激动剂口服糖皮质激素 （最低剂量） 白三烯调节 剂中高剂量ICS白三烯调节剂抗IgE治疗低剂量ICS 白三烯调节剂缓释茶碱低剂量ICS 缓释茶碱基于临床控制的哮喘管理控制水平治疗疗建议议控制确定并维维持最低控制剂剂 量 部分控制考虑虑升级级治疗疗以达到哮 喘控制 未控制升级级治疗
8、疗直至达到哮喘 控制 急性加重按急性加重治疗疗升级降级提倡吸入疗法l可以获得较高浓度，迅速到达肺部 起效迅速l所需药物剂量较小 全身不良反应较 轻l便于携带 使用方便拧开保护盖，并摇匀。 深呼气，然后手持气雾剂，嘴唇 合拢咬住喷嘴。尽量深吸气，同时按动气雾剂的底 部，释放一个定量。闭气数秒钟，然后移开喷嘴，缓 慢呼气。定量气雾剂吸入方法雾化吸入l将液体药物变成雾状后 吸入，尤其适用于不能 掌握气雾剂吸入方法的 人l有助于提高药物的浓度l主要在医院内使用，尤 其是在急诊，也可用于 家庭治疗储雾罐的使用l减少药物沉积在口腔 内l促使更多的药物进入 肺内l同时也可减少药物的 副作用2-激动剂的作用机
9、制2-激动剂蛋白激酶A磷脂酰肌醇 3-激酶环核苷酸 应答元件结合蛋白基因转录环核苷酸 应答元件abg腺苷酸酶cAMP+ATP2-受体G蛋白2-受体激动剂的化学结构福莫特罗: 中等侧链沙丁胺醇: 侧链较 短沙美特罗: 长的侧链OHN HOCHCH2NHCHCH2HOCH3OHCH3CHCH2NHCH2OHCH3 CH3CH3OHOHCHCH2NHCH2OHOHOOHCH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2CH2 CH2 CH2 CH2亲水的生物相细胞膜上的2受体沙丁胺醇沙丁胺醇 高亲水性 作用时间短 快速起作用福莫特罗福莫特罗 中度亲脂性 作用时间长 快速起作用沙美特罗 高亲脂性 作用时间
10、长 起效较慢2-受体激动剂的受体微动力学弥 散理论不同的2受体激动剂起效时间时间 (分)004030201010203015%福莫特罗沙丁胺醇沙美特罗支气管扩张作用 起效时间Mean change in FEV1 (% baseline)增强粘液的清除功能交感神经释放去甲肾上腺素去甲肾上腺素激活-肾上腺素能受体腺苷酸环化酶释放催化ATP 转变成 cAMP增加了cAMP含量抑制肥大细胞脱颗粒松弛支气管平滑肌抑制炎症支气管舒张5-AMP(-)茶碱磷酸二酯酶茶碱的作用机理l (二)控制哮喘发作 此类药 物主要治疗哮喘的气道炎症，亦 称抗炎药l1糖皮质激素 当前控制哮喘发 作最有效的药物。主要作用机制
11、 是抑制炎症细胞的迁移和活化； 抑制细胞因子的生成；抑制炎症 介质的释放；增强平滑肌细胞2 受体的反应性。哮喘治疗药物细胞水平的作用抗原病毒? 腺苷 运动 粉/烟雾肥大细胞支气管痉挛血浆渗出感觉神经激活LABA病毒?气道高反应性巨噬细胞嗜酸性细胞T-淋巴细胞吸入激素激素与激素与 2 2受体激动剂之间的相互作用受体激动剂之间的相互作用2-受体 激素对2-受体的作用 激素受体激素抗炎作用 2-激动剂对激素受体的作用2-受体激动剂支气管扩张作用19581967197419761984 1993用于治疗哮喘的糖皮质激素的发展史丙酸氟替卡松 (FP)地塞米松丙酸倍氯米松(BDP)布地奈德氟尼缩松 曲安奈
12、德吸入FP后的生物利用度局部治疗效果90% 从气雾器中发出口腔吞咽 ( 70%)肠道吸收FP 口内生物 利用度可忽略 (1%)肺20%吸收FP 的全身 清除率较快20%70%FP, 丙酸氟替卡松平滑肌 功能障碍气道 炎症 炎症细胞的渗出/活 化 粘膜水肿 细胞的增殖 上皮损伤 基底膜增厚 支气管狭窄 气道高反应性 过度增生 炎症介质释放症状/哮喘恶化长效2受体激动剂激素长效2受体激动剂与激素的互补作用模式举例说明舒利迭的疗效舒利迭第2阶段舒利迭第1阶段FP第2阶段FP第1阶段44%29%50%16%28%40%208060400获得完全控制患者的比例（）未用过激素(S1)低剂量 激素 (S2)
13、中等剂量激素(S3)l2白三烯（LT）调节剂 通过调 节LT的生物活性而发挥抗炎作用。 同时也具有舒张支气管平滑肌的作 用。常用半胱氨酰LT受体拮抗剂， 如扎鲁司特(zafirlukast)20mg、 每日2次，或孟鲁司特 (montelukast)l10mg、每天1次。l3色苷酸钠及尼多酸钠 是非糖 皮质激素抗炎药物。可部分抑制IgE 介导的肥大细胞释收介质，对其他炎 症细胞释放介质亦有选择性抑制作用 。l4其他药物 酮替酚(ketotifen)和 新一代组胺Hl受体拮抗剂l阿司咪唑、曲尼斯特、l氯雷他定l 免疫疗法 l脱敏疗法,采用特异性变应原(如螨、 花粉、猫毛等)作定期反复皮下注射 ，
14、剂量由低至高，以产生免疫耐受性 ，使患者脱(减)敏。l非特异性免疫疗法，如注射卡介苗、 转移因子、疫苗等生物制品抑制变应 原反应的过程。有一定辅助的疗效0.9过敏性鼻炎的治疗减少了哮喘治疗相关医疗资源的利用Ref 20, p 59, C2, Table 1 p 58, C2, 2, 3, L92.52.01.51.00.50病人数%未被治疗过敏性鼻炎的病人 (n=1357)被治疗过敏性鼻炎的病人 (n=3587)2.3p0.01治疗组病人的住院率减少了61%递减治疗中值得注意的问题1.单纯中量吸入激素达到控制：3个月减少50%2.单纯低剂量吸入激素达到控制：每天吸入一次3.ICS+LABA实现
15、控制：ICS减少50% LABA；当ICS降低低剂量时，停用联合药物（LABA或其他，）4.备选的方法是改为每天一次联合用药5.低剂量ICS维持控制一年：可以停用l 哮喘的教育与管理 哮喘 患者的教育与管理是提高疗效、 减少复发、提高患者生活质量的 重要措施。过敏性鼻炎及其对哮喘的影响l对持续性过敏性鼻炎患者应进行哮喘 评估l哮喘患者应对过敏性鼻炎进行评估l根据安全性、有效性，应采用上下气 道联合治疗的策略, “同一气道，同一 疾病”. Ref 2, p S147, #9-11 哮喘的管理和病人的教育管理包括发作的管理和日常的管理。发 作的管理包括对病情严重程度的估计和如 何有针对性地采取相应措施，根据病情决 定门诊治疗、住院治疗还是送急诊抢救。 日常的管理重点在于合理地进行预防性治 疗和避免接触哮喘的触发因素。对病人的 教育应使病人对哮喘的防治由对病人的教育应使病人对哮喘的防治由被动 变为主动；让病人在医生指导下对哮喘有一 个长期的防治计划，知道如何监测病情的变 化和采取相应的措施；如何用峰值流速仪 (一种小型的，简易和廉价的监测呼吸道通 畅程度的仪器，为病人自己携带和使用)， 像高血压病人监测血压一样监测哮喘的病情 变化；如何正确用药、了解快速缓解用药和 长期预防用药的区别；如何有效地避开哮喘 的触
