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1、研究生课程 临床科研设计张 焜 和 南昌大学第一附属医院 江西省消化疾病研究所第一讲 临床研究概述 第二讲 临床研究设计 第三讲 临床研究质控 第四讲 诊断研究 第五讲 治疗研究 第六讲 病因研究 第七讲 预后研究第一讲 临床研究概述 第二讲 临床研究设计 第三讲 临床研究质控 第四讲 诊断研究 第五讲 治疗研究 第六讲 病因研究 第七讲 预后研究5 有人调查发现肺癌患者喝酒多于非肺癌患者，得 出结论：喝酒是肺癌的危险因素。结果有悖常理 ，可能的解释有： 抽样问题：调查的肺癌患者碰巧多数喝酒和/或而非肺癌患者碰巧多数不喝酒（机遇） 设计问题：其他与喝酒相关因素导致肺癌，但 却未纳入调查项目（偏
2、倚） 信息问题：被调查者未提供真实信息（依从性 ）6 临床研究误差的主要由下列因素引起： 机遇（chance）：抽样中客观存在的因素 偏倚（bias）：研究者的人为失误 依从性（compliance）：受试者的因素 科研误差：观察值与真实值之间的差异 随机误差：观察值无方向性随机偏离真值 系统误差：观察值按方向性系统偏离真值动脉内插管测得 的舒张压真值血压计测得的 舒张压读数80mmHg平均90mmHg (8694mmHg) 随机误差90mmHg系统误差 机遇引起随机误差，使结果的精确度、可重复性 下降，引起假阳性或假阴性错误 通过统计检验计算 p 值来估计机遇的影响大小 固有的，只有通过增加
3、样本来减小其影响 正确估计样本大小 过大：浪费 过小：假阴/阳性 按公式计算所需样本大小 正确选择统计方法误 差研究样本系统误差 （偏倚）随机误差 （机遇）0 偏倚：观察值有方向性系统性偏离真值 偏向正方向，即正偏倚，导致夸大效应 偏向负方向，即负偏倚，导致缩小效应 偏向越过零，即颠倒偏倚，导致结论相反 偏倚引起系统误差 临床研究特别容易产生偏倚，要学会识别发现：排字工人 患结核病的多于 印刷工人怀疑：排字工 人因自己体弱 而选择排字工验证：只有少 量工人因身体 选排字(11/503)总体 （目标人群）样本样本结论选择偏倚信息偏倚混杂偏倚分组测量分析外推抽样 选择偏倚(selection bi
4、as)：由研究对象的选取不当 ，导致入选对象与未入选对象之间存在系统误差 如以自愿者为研究对象 信息偏倚(information bias)：由两组的测量和观察 标准不一致造成的系统误差 如主观希望新药效果优于老药 混杂偏倚(confounding bias)：非研究因素混杂于 研究因素中而引起的系统误差 如饮酒与肺癌相关是因为混杂了吸烟因素 入院率偏倚 现患-新发病例偏倚 检出症候偏倚 无应答偏倚 志愿者偏倚 失访偏倚 易感性偏倚 排除偏倚 迁移偏倚 非同期对照偏倚 异地对照偏倚 时间效应偏倚 领先时间偏倚 以医院的病人为研究对象，因两组的入院率不同 而导致入院率偏倚（Berkson bia
5、s）。 比较胃癌并发出血的比率与溃疡并发出血的比率 ，假定两者的出血率均为50%： 低估了胃癌的出血率，高估了溃疡的出血率疾病总例数因病 入院例数因并发出血 入院例数按住院病人计算的 并发出血率胃癌100501010/(50+10)=16.7%溃疡100103030/(10+30)=75.0% 病例对照或现况研究中，病例组使用现患病例而非新发 病例，可能导致现患-新发病例偏倚(Neymans bias or Prevalence- incidence bias) 。现患病例是过去一段时 间新发病例的幸存者，如果他们的暴露情况因疾病而改 变，偏倚就发生了。 喝茶与肾结石：以现患肾结石患者为病例组
6、调查喝茶与 结石的关系，可能发现结石患者喝茶者多于非结石患者 ，实为奈曼偏倚（Neymans bias）。 性别与结肠癌：发病率男性稍高于女性，但生存期女性 明显高于男性。现患病例样本的女病人比例大于新发病 例样本，因而出现女多于男的假象。 所研究的暴露因素使病例组更早出现征候。 例如，服用雌激素诱发子宫内膜癌的研究结 果被证实为检出征候偏倚（detection signal bias）： 服用雌激素的早期子宫内膜癌患者易发生出血 而更早就诊 未服雌激素的早期子宫内膜癌患者不易发生出 血而更晚就诊 研究对象对调查不作回答或试验不反馈结果，使 组间应答率差异，导致无应答偏倚（non- respo
7、ndent bias）。例如，调查男女吸烟率问题 ，女性应答率高于男性。 应答率低者多为不关注身体健康、年龄较大或文 化水平较低等 应答率一般至少应达到80%，且组间差异不大 如某一组应答率特低，应作专项调查，查明原因 研究对象失访有下列几种情况： 试验结束而观察期未满者又未发生预期事件； 因其他意外死亡而被迫结束观察； 拒绝继续进行试验，且此前未观察到预期事件； 无法联系上。 失访数量较大时将引起失访偏倚（loss to follow-up bias），是一种特殊的无应答偏倚。 失访偏倚不因两组失访人数相等而消失。 志愿者比非志愿者更关心健康问题，两者 之间存在不均衡性，若将志愿者设为试验
8、组，而非志愿者设为对照组，可能产生志 愿者偏倚（volunteer bias）。 例如：研究运动对冠心病的预防作用，志 愿者入选为运动组，非志愿者入选非运动 组。 易感性偏倚（susceptibility bias）：因研究对象对某 病的易感性存在组间差异而导致所研究因素与疾病的 虚假联系。健康工人效应（health worker effect）是 一种典型的易感性偏倚，即工人总死亡率低于一般人 群。这是由于有健康问题者不能从事某些职业所致。 例如：调查喷漆的职业暴露与患支气管哮喘的关系时 ，那些对油漆气味过敏或耐受性差的人, 可能一开始 就不选择喷漆工，或者因不适应而调离此岗位。这时 的病例
9、对照调查结果将会低估暴露油漆后产生支气管 哮喘的作用，甚至可能得出两者无关的相反结论。 在研究对象的确定过程中，没有按照对等的原则 或标准，而从观察组或对照组中排除某些研究对 象，这样导致研究因素与疾病之间联系的错误估 计，称为排除偏倚（Exclusive bias） 。 例如：研究阿司匹林与心梗关系的病例对照研究 中，研究对象有慢性关节炎和消化性溃疡，前者 可能长期服此药，后者可能不能服此药，若两种 病人组间分布不均，可导致阿司匹林与心梗关系 的错误估计。 观察期间，当病人从原来的队列或观察组换到另一队列或观察组时，称为迁移。如果迁移的例数多，则可影响结果的真实性，由此造成的偏倚称为迁移 偏
10、倚（migration bias）。 前瞻性研究体力劳动与冠心病的关系：在22年的观察期间，部分体力劳动者随着年龄增大而不再作体力劳动了，改为办公室工作，实质上相当于对照组，但仍当试验组成员来分析，导致偏倚。 将现在的结果与以往的结果进行比较（即历 史对照），可导致非同期对照偏倚（non- contemporary comparing bias）。 例如：心电监护对冠心病死亡率的影响： 病例分析：心电监护建立后死亡率10%，以前 25%：心电监护可降低冠心死亡率 随机对照研究：监护与否不影响死亡率，主要 是治疗技术进步使死亡率下降 不同地点、不同医院的病人对照造成的偏倚 例如，评价抗凝剂治疗急
11、性心肌梗死的疗效一个医院的病人为试验组另一个医院的病人为对照组 通过随机分组解决异地对照偏倚 自接触暴露因素至发病需很长时间的长潜伏期疾病，在未发病之前可能作为健康对照，可引起时间效应偏倚（time effect bias）。 遗传性疾病尚未到外显年龄而呈健康状态，被归为健康对照。 领先时间偏倚（lead time bias） ：指筛检诊断时间和临床诊断时间之差被解释为因筛检延长的生存时间。这种表面上延长的生存时间，实际上是筛检 导致诊断时间提前所致的偏倚。 例如：通过普查提早诊断恶性肿瘤，使患者自诊断 之日起生存期比非普查诊断的病人更长，因而认为 普查能延长恶性肿瘤患者的生存期，其实只是提早
12、 发现而已，患者自患病到死亡的时间并未延长。 存在选择性偏倚的资料分析时难以纠正，应避免 其发生，可通过下列途径减少选择偏倚： 保证方案科学性：认真细致地设计研究方案；充分 了解本项研究中可能出现的选择偏倚，并采取针对 性措施； 保证样本的代表性：随机抽样研究对象；多个医院 选择研究对象；同时选择医院和社区的对象；选择 新发病例作为对象。 保证组间可比性：严格掌握研究对象的纳入与排除 标准；尽量取得尽可能高的应答率。 回忆偏倚（recall bias） 诱导偏倚（inducement bias） 报告偏倚（reporting bias） 检测偏倚（detecting bias） 诊断怀疑偏倚（
13、diagnostic suspicion bias） 暴露怀疑偏倚（exposure suspicion bias） 错分偏倚（misclassification bias） 在询问中，研究对象对既往发生的情况记忆错误 ，即产生回忆偏倚（recall bias）。 例如：调查类风湿性关节炎的家族史，患者的结 果比其兄妹要高，对照与患者兄妹的结果无差别有关类风关对照者(%)患者(%)患者的兄妹(%)双亲均无502750双亲之一有375842双亲均有8158 在调查过程中，调查者询问技术不当，或者为取得阳性结论，诱导调查对象做某一倾向性的回答，从而使调查到的结果偏离真实情况，导致诱导偏倚（indu
14、cement bias）。 研究对象因某种原因故意夸大或缩小某些信息而 导致的偏倚为报告偏倚（reporting bias），也称说谎偏倚。 例如：有些研究涉及到被调查者的隐私以及不愿公开的敏感问题，如研究未婚者人工流产，中、小学生吸烟情况，性乱关系等事件，如果被调查者有意做假，隐瞒事实，则可引起说谎偏倚。 在测量指标或数据时所产生的系统误差称为 检测偏倚（detecting bias），可由下列情况 导致： 仪器设备没校正或校正不准； 试剂不符合要求； 仪器或试剂的使用方法不统一； 操作人员的技术问题； 。 判断抗乙肝病毒药物的疗效，应参照卫生部有关肝 炎治疗药物进行临床试验的有关规定： 受
15、试者血清HBsAg、HBeAg和HBV-DAN应持续 阳性6个月以上 根据病情、病期、年龄、性别进行双盲随机配对 收集每个病人治疗前、治疗中及治疗后第1、3 、6、12个月的血清，低温保存，一次检测 所用试剂必须为标准试剂 研究者因主观因素对不同组别研究对象的诊 断标准执行不一致，影响了诊断的准确性， 可导致诊断怀疑偏倚（diagnostic suspicion bias）。例如： 研究口服降糖灵是否增加心血管并发症的发生 率，试验组的死亡病例通过解剖找证据，对照 组不解剖。 生前有冠心病危险因素，将猝死归因于冠心病 对试验组暴露因素的确定认真细致，而对对照组暴露因素的确定马虎了事，导致两组存
16、在系统误差，称为暴露怀疑偏倚（exposure suspicion bias） 因诊断错误导致分组错误，病人分到对照组，对照 分到试验组，产生错分偏倚（misclassification bias ）。 均衡性错分：两组错分程度相同，可无错分偏倚 非均衡性错分：两组错分程度不同，发生正或负 偏倚 因诊断方法的敏感性和特异性难达到100%，研究 应选择比临床更为严格的诊断标准。 制定明细的资料收集方法和严格的质量控制方法 尽可能采用“盲法”收集资料 尽量选用和收集客观指标的资料 培训调查人员和检测人员、校验检测仪器等 收集资料的范围可有意识地扩大些，以分散调查 者和研究对象对某项因素的注意力，减少影响。 通过调查知情
