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1、Date1细胞凋亡概念的形成：早在1842年Carl Vogt在研究发育时就发现脊索细胞和软 骨细胞死亡的现象，1885年，Flemming 在描述细胞死亡的形态学改变时发现 “chromatalysis”现象，但直到1964年， Lockshin和Willans开始研究幼虫蜕变成 蛾时提出程序性细胞死亡的概念之后， 细胞凋亡的研究才有较大的进展，1972 年Kerr等为了描述细胞自杀时共同的形 态学特征提出细胞凋亡一词，才被广大 的学者所接受。Date2细胞凋亡的生物学意义： 凋亡是生物适应生存环境的需要所 完成的组织细胞生死交替、细胞的 增值、分化等生命过程。这一过程 贯穿于低等及高等动物
2、胚胎的发生 发育和成熟过程。Date3确保胚胎发生、器官发育，调节细胞 群体 维持内环境稳定 发挥积极的防御功能凋亡的生理意义凋亡的病理意义器官功能障碍凋亡的意义恶性肿瘤发生Date4细胞凋亡的概念：细胞凋亡(细胞程序性死亡)：在活组织 中，单个细胞在一定生理或病理条件 下，受其内在基因编码程序的调节， 通过主动的生物化学过程自行结束其 生命、脱落离体或裂解为若干凋亡小 体被 其他细胞吞噬，这种细胞死亡的 过程称为细胞凋亡。Date5细胞凋亡的形态学及生物化学改变 细胞坏死性死亡特征： 1、膜通透性增加； 2、细胞外形发生不规则变化； 3、内质网扩张； 4、核染色质不规则位移； 5、线粒体及核
3、肿胀； 6、溶酶体破坏，胞浆外溢，引起严 重的炎症反应，坏死的细胞常常成群 丢失，最终被巨噬细胞吞噬。Date6细胞凋亡的特征： 1、细胞首先变圆，随即与其他细胞 脱离； 2、失去微绒毛和细胞间连接； 3、胞浆浓缩，内质网扩张呈泡状并 与细胞膜融合； 4、线粒体无大变化，核染色质密度 增高呈半月形并凝聚在核膜周边； 5、核仁黎明解，细胞膜内陷将细胞 自行分割为多个外有膜包裹，内涵 物不外泄的细胞凋亡小体。Date7Date8Date9Date10Date11Date12apoptosis 不足与过度并存：动脉粥样硬化(内皮凋亡过度, 平滑肌细胞增殖 凋亡)第四节 凋亡与疾病凋 亡 失 调过度：
4、心肌缺血、心力衰竭、神 经元退行性疾病（老年痴呆症）、 病毒染等不足：肿瘤、自身免疫病Date13细胞凋亡的相关基因：细胞凋亡是 在基因控制下的细胞自我消亡过程 。许多实验提示，细胞凋亡涉及基 因表达的级联反应。对新小杆线虫 细胞凋亡的基因调控研究较为清楚 ，胚胎期线虫有1090个细胞，在其 发育过程中有131个细胞在发育过 程中凋亡。研究表明，控制线虫细 胞凋亡的基因主要有：ced-3、ced- 4、ced-9。Date14哺乳类动物细胞凋亡的基因调控还 不十分清楚。近年来的研究表明， 与细胞增殖和癌变有关的原癌基因 和抑基因都参与了对细胞凋亡的调 控。研究较多的主要有以下一些基 因。细胞凋
5、亡的相关基因：Date15凋亡相关基因细胞生存抑凋亡 凋亡促凋亡BaxICEwtP53EIBIAPBcl-2Date16细胞凋亡的相关基因： bcl-2： (B cell lymphoma/leukemia- 2，B细胞淋巴瘤/白血病-2)。Bc1-2 是一种原癌基因，定位于18q21。是 ced-9在哺乳类中的同源产物，编码 一个26kDa的线粒体膜蛋白。1988年 Vaux等首次证实bcl2基因高表达可 明显维持细胞的存活，而对细胞的增 殖没有影响。Date17能阻抑多种凋亡诱导因素引发的细 胞凋亡 直接抗氧化 抑制线粒体释放促凋亡蛋白质抑制促凋亡性调节蛋白Bax,Bak的细 胞毒作用 抑
6、制caspases的激活 维持细胞钙稳态抗凋亡机制：Date18细胞凋亡的相关基因： P53： 是一个重要的抑癌基因，人类 肿瘤的发生与P53基因突变有极为密 切的关系。其生物学功能是在G1期监 视细胞基因组DNA的完整性。如果 DNA受到损伤，P53蛋白就使细胞停 留在G1期，修复后进入M期；如损伤 不能修复，则诱导细胞进入凋亡程序 以避免细胞发生癌变。Date19促凋亡 wt P53突变P53功能 ：在细胞周期的G1期发挥检查点的作用启动DNA的修复机制启动凋亡机制分 子 警 察细胞 受损P53 表达P16 P27 表达CDK 抑制RbE2FG1SMyc jun fosDate20在依赖P
7、53蛋白的细胞凋亡中，P53基 因是通过调节Bc1-2和Bax基因的表达来 影响细胞凋亡的。P53蛋白能特异地抑 制Bc1-2的表达，相反对Bax的表达则有 明显的促进作用。研究表明，P53蛋白 是Bax基因的直接的转录活化因子。在 这些细胞中，P53蛋白的积累和活动引 起了细胞凋亡。Date21细胞凋亡的相关基因： c-myc： 在多种人类肿瘤细胞中都发 现有c-myc的高表达，它能剌激细胞 增殖，抑制细胞分化。近年来的研究 表明，c-Myc蛋白赋予细胞两种选择 ：增殖与细胞凋亡。在c-Myc的作用 下细胞的结局取决于细胞受到的其他 剌激信号的类型。当接受了附加存活 的剌激，如bcl-2表达
8、，生长因子存在 等，增殖占优势；否则细胞进入凋亡 程序Date223. C-myc Bcl-xC-myc 一种癌基因诱导细胞增殖有生长因子诱导细胞凋亡无生长因子（转录调节因子）机制：诱导凋亡的功能区与促进细胞转化，自身调节区是同一个区域。C-myc表达 信号细胞增殖 第二信号细胞凋亡 MAX1(P21),2(p22) MAD/MAX Date23Bcl-xBcl-XL抑制细胞凋亡Bcl-Xs促进细胞凋亡（与bcl-2同源）（与bcl-2同源的 氨基酸少，抑制 ）Date24细胞凋亡的相关基因： Ber/abl： 由于基因易位所形成的融 合基因。编码一个具有很强酪氨酸激 酶活性的210kDa蛋白
9、，是人类慢性 髓性白血病的关键基因，引起白血病 的机制是该基因通过抑制细胞凋亡实 现。Date25细胞凋亡的相关基因： fas：位于10q23染色体，全长25 kb ，有九个外显子和八个内含子，表达 一个跨膜的信号传导蛋白。主要分布 于外周血中活化的T、B细胞。Date26参与细胞凋亡的酶类 内源性内切核酸酶：在细胞凋亡过 程中使DNA片段化。内切核酸酶将 DNA切成180200bp(一个核小体 的长度)或其整倍数的大小不一的片 段，在琼脂糖凝胶上电泳呈现梯状 DNA区带图谱。核酸酶的活性依赖 Ca+Mg+，Zn+是其抑制。Date27Date28参与细胞凋亡的酶类 caspases：半胱氨酸
10、蛋白酶，水解 底物天冬氨酸C端肽键。细胞凋亡的 分子机制虽然还不十分清楚，但 Caspase在凋亡过程中是起着必不可 少的作用，细胞凋亡的过程实际上 是Caspase不可逆有限水解底物的级 联放大反应过程。 Date29Caspases种类及其底物新名称旧名称底 物Caspase-1ICEPro-IL-1,PKC-, actin, procas1,3Caspase-2ICH-1?Caspase-3CPP32/Yama/ap opainPARP,Procas6,9,DNA- PKcs,U1-70kDCaspase-4ICErel-/ICH-2Pro-IL-1，Pro-cas1Caspase-5I
11、CErel-?Caspase-6Mch2PARP,B1/B2,CCaspase-7Mch3ICE- LAP3/CMH1PARPCaspase-8FLICE/MACH/ Mch5PARPCaspase-9ICE-LAP6 /Mch6PARPCaspase-10Mch4Pro-cas3,7Date30 Caspase家族的结构与分类 ICE亚类Caspase蛋白酶：ICE是单核细胞来源的参与 成熟的一种蛋白酶，参与凋亡但不起主要作用； Caspase1，Caspase4， Caspase5， Caspase11 Caspase12， Caspase13， Caspase14。 凋亡启动亚类Casp
12、ase蛋白酶：Caspase8， Caspase2， Caspase 9，Caspase10。 凋亡效应亚类Caspase蛋白酶：Caspase3， Caspase6， Caspase7Date31ICE家族成员 A：3类caspase：蓝色参与炎症反应，红色为执行者，绿色为启动者 Date32Date33Date34Caspase 可激活名叫CAD（caspase- activated Dnase）的核酸酶，CAD能 在核小体的连接区将其切断，形成约 为200bp整数倍的核酸片段。正常情 况下CAD存在于胞质中，并且与抑制 因子ICAD/DFF-45蛋白结合，不能进 入细胞核。Caspase
13、活化后可以降解 ICAD/DFF-45，释放出CAD，使它进 入细胞核降解DNA。 Date35Caspase的效应机制 凋亡细胞的特征性表现，包括DNA裂解为 200bp左右的片段，染色质浓缩，细胞膜活 化，细胞皱缩，最后形成由细胞膜包裹的 凋亡小体，然后，这些凋亡小体被其他细 胞所吞噬。 Caspase的作用有： 破坏细胞抗凋亡因素 破坏细胞结构 影响核酸的结构与功能Date36破坏细胞抗凋亡因素 正常活细胞因核酸酶处于无活性状态，这 是由于核酸酶和抑制物结合在一起，如抑 制物被破坏，核酸酶即可激活，引起DNA 片段化。现知caspase可以裂解这种抑制物 而激活核酸酶，因而把这种酶称为C
14、aspase 激活的脱氧核糖核酸酶（caspase-activated deoxyribonulease CAD），而把它的抑制 物称为ICAD。有意义的是CAD只在ICAD 存在时才能合成并显示活性，因而ICAD对 CAD的活化与抑制是必需要的。Date37破坏细胞结构Caspase可直接破坏细胞结构，如裂 解核纤层，核纤层（Lamin）是由核 纤层蛋白通过聚合作用而连成头尾相 接的多聚体，由此形成核膜的骨架结 构，使染色质（chromatin）得以形 成并进行正常的排列。在细胞发生凋 亡时，核纤层蛋白作为底物被 Caspase裂解，从而使核纤层蛋白崩 解，导致细胞染色质的固缩。Date38
15、影响核酸的结构与功能 Caspase可作用于多种与DNA，RNA 功能有关的蛋白如灭活或下调与 DNA修复有关的酶、mRNA剪切蛋 白和DNA交联蛋白。由于DNA的作 用，这些蛋白功能被抑制，使细胞的 增殖与复制受阻并发生凋亡。Date39Date40细胞凋亡的信号传导 接受凋亡信号 凋亡调控分子间的相互作用 蛋白水解酶（caspases）的活化 凋亡的级联反应Date41细胞凋亡的两条通路：膜受体通路、线粒体通路 Date42信号转导凋亡诱 导因素受体cAMP Ca2+ 神经酰胺 （第二信使）胞内 信号 转导 途径激活 凋亡 程序死 亡 信 号启动 预定 程序凋亡相关 基因激活 酶合成核酸内
16、切酶激活 Caspases激活DNA切割 细胞解体凋 亡基因激活执行凋亡清除Date43细胞因子：IL-2，神经生长因子， IL-6, IL-4凋亡相关因素诱导性因素：激素和生长因子失衡: 过多或过少理化因素：射线、高温、强酸、强碱，抗癌药免疫性因素：微生物学因素：细菌、病毒、毒素抑制性因素：某些激素: ACTH，性激素，CSFs，NGF某些癌基因或细胞凋亡相关基因: Date44诱导细胞凋亡的因素诱导因子细胞类型T细胞抗原受体胸腺细胞Fas/Apo激活胸腺细胞及其它细胞TNF-各种细胞细胞毒性T细胞溶解受感染细胞糖皮质激素淋巴细胞DNA损伤各种细胞谷氨酸神经细 胞转化生长因子（TGF1）肝细胞细菌感染巨噬细胞Date45抑制细胞凋亡的因素细细胞生长长因子细细胞类类型各种细细胞因子造血原始干细细胞 IL-2T淋巴细细胞 抗原B细细胞 IL-5嗜酸性粒细细胞神经经生长长因子（NGF）神
