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1、半固体制剂半固体制剂 栓剂栓剂首都医科大学首都医科大学 崔纯莹崔纯莹1【目的要求】 掌握栓剂的概念、特点、质量要求，栓剂 的常用基质、制备方法、置换价和质量评价 ， 熟悉栓剂的包装与贮存。【教学内容】 栓剂的定义、种类、特点与质量要求； 栓剂的基质； 栓剂的制备； 栓剂的质量评价与包装贮藏。 2第一节 栓剂（Suppositories） 概述 栓剂的基质与添加剂 栓剂处方的设计 栓剂的制备 质量评价与包装、处方举例 栓剂的进展3一、概述（Introduction）（一）定义栓剂(suppository)：指药物与适宜基质制成的有一定形状 供腔道给药的固体制剂。 （二）分类1 按其作用可分（1）
2、局部作用：滑润、收敛、抗菌消炎、杀虫、止痒、 局麻等作用。（2）全身作用：镇痛、镇静、兴奋、扩张支气管和血管 、抗菌等作用。42 按应用腔道 肛门栓：圆锥形，圆柱形，鱼雷形 阴道栓：球形，卵形，鸭嘴形 尿道拴：笔形 其 他：牙栓、鼻用栓及耳用栓等5（三） 栓剂的特点 优点优点 药物不受胃肠道pH或酶的破坏而失去 活性 可使胃免受刺激性药物的刺激 可减少药物的肝脏首过效应，并减少药 物对肝的毒副作用 对不能口服或不愿吞服或吞咽困难的病 人，腔道给药较为有效。 缺点：缺点：使用不方便，生产成本高、效率低使用不方便，生产成本高、效率低6（四）栓剂的质量要求 供栓剂用的固体药物，应预先制成细粉，并全
3、部通过六号筛； 药物与基质应混合均匀，外形完整光滑； 塞入腔道后应无刺激性，应能融化、软化或溶 化，并与分泌液混合，逐渐释放出药物，产生局 部或全身作用； 适宜的硬度。7二、栓剂的处方组成（一） 栓剂的基质 基质的质量要求 油脂性基质 水溶性基质 （二）栓剂的添加剂8（一）栓剂的基质1 栓剂基质的质量要求：（1）室温时有适宜的硬度，塞入腔道时不变形，不破碎。在 体温下易软化、熔化或溶解，并能与分泌液混合或溶于分泌 液中，释放药物； （2）具有润湿或乳化的能力； （3）不与药物反应，不影响药物的药效与含量； （4）本身理化性质稳定，不易发生霉变等； （5）无毒、无刺激性和无过敏性； （6）适于制
4、备，且易脱模； （7）基质的熔点与凝固点的间距不宜过大，油脂性基质的酸 值0.2，皂化值在200245之间、碘值低于7。92 栓剂的基质种类 油脂性基质 可可豆脂 半合成或全合成脂肪酸甘油酯 水溶性和亲水性基质 甘油明胶 PEG 聚乙二醇氧乙烯（40）单硬脂酸酯类 泊洛沙姆 10（1）可可豆脂 (cocoa butter) 白色或淡黄色脆性蜡状固体，可塑性好，无刺激性，熔程 为3134。加热至25时开始熔化。 化学组成：脂肪酸（硬脂酸，棕榈酸，油酸）三酸甘油酯 的混合物，含少量不饱和酸。加入10以下的羊毛脂可增加 其可塑性。 具有同质多晶性质，有、四种晶形，以型最稳 定，熔点34，和晶形不稳定
5、，熔点分别为22及18。 当加热温度过高或冷却太快时，型易向其他晶型转化，所以 通常应缓慢升温待熔化至总量的2/3时，停止加热，让余热使 其全部熔化。 加入蜂蜡等可提高熔点，而樟脑、水合氯醛、苯酚等药物 可使其熔点降低。11（2）半合成或全合成脂肪酸甘油酯 由天然植物油得到C12C18游离脂肪酸，经部分氢化再与甘 油酯化而得到的甘油一酯、二酯、三酯的混合酯。 特点：化学性质稳定，成形性好，具有保湿性和适宜的熔 点，不宜酸败，是较理想的栓剂基质。 混合脂肪酸甘油酯（月桂酸+硬脂酸+甘油） 半合成椰油酯（椰子油+硬脂酸+甘油） 半合成棕榈酸酯（棕榈仁油+硬脂酸+甘油） 半合成山苍子油酯（山苍子油+
6、硬脂酸+甘油） 半合成硬脂酸丙二醇酯（硬脂酸+1，2丙二醇）12水溶性和亲水性基质甘油明胶（gelatin glycerin） 用水：明胶：甘油（10：20：70）在水浴上加热 溶和，蒸去大部分水而成，放冷后凝固。 优点：有弹性，不易折断，且在体温下不融化， 但能软化并缓慢地溶于分泌液中,药效缓慢,持久。 其溶解速度与明胶、甘油及水三者用量有关，甘 油与水的含量越高则越容易溶解、且甘油能防止栓 剂干燥变硬。 凡能与蛋白质产生配伍禁忌的药物，如鞣酸、重 金属盐等均不能用甘油明胶为基质。13水溶性和亲水性基质聚乙二醇类(polyethylene glycols，PEG) PEG1000、4000、
7、6000的熔点分别为3840 、5356、5563。若以不同分子量的PEG， 以一定比例加热融合，可制成适当硬度的栓剂基质 。 无生理作用，遇体温不熔化，但能缓缓溶于体 液中而释放药物。 吸湿性较强，对粘膜有一定刺激性，加入约 20%的水，则可减轻刺激性.不宜与银盐、鞣酸、奎宁、水杨酸、乙酰水杨 酸、苯佐卡因、氯碘奎啉、磺胺类药物配伍。 14水溶性和亲水性基质聚氧乙烯（40）单硬脂酸酯类（polyoxyl 40 stearate）商品代号为“S-40”，商品名Myrj52。 成份：系PEG的单硬脂酸酯和二硬脂酸酯的混合 物，并含有游离乙二醇。 白色或黄白色蜡状固体，在水、乙醇、丙醇中溶 解，不
8、溶于液体石蜡，熔点为39C45C。可与 PEG混合使用。较大吸湿性，并且与某些药物配伍时制成的栓剂 表面有水珠出现，粘手 。15水溶性和亲水性基质泊洛沙姆（poloxamer） 系聚氧乙烯、聚氧丙烯的嵌段聚合物，随聚合度 增大，物态从液体、半固体至蜡状固体，易溶于水。 常用型号为188型；即poloxamer-188，熔点为 52。能促进药物的吸收并起到缓释与延效作用。 型号188表示：聚氧丙烯的分子量为前两位数字乘 以10，1810180；第三位数字乘以10为聚氧乙烯分 子量占整个分子量的百分比即810%80%。 商品名：Pluronic F6816（二）栓剂的添加剂1 硬化剂：增加硬度，如
9、白蜡、鲸蜡醇、硬脂酸、巴西 棕榈蜡。 2 增稠剂：氢化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸铝 3 乳化剂：当处方中含有与基质不能混合的液相，且此 相含量较高时（大于5%）可加入适量的乳化剂。 4 其他：吸收促进剂，着色剂， 抗氧剂， 防腐剂17三、栓剂处方的设计 （Formulation design of suppositories）设计根据： 用药的目：全身作用或局部作用 药物的性质，基质和附加剂对药物释放、吸收 的影响 选择合适的制备工艺及质量检验和稳定性的测 试18（一）全身作用的栓剂 （suppositories of systemic use）1 用药目的：全身作用，解热镇痛、镇静、兴奋
10、、扩张支 气管和血管等 2 用药要求：迅速释放 3 基质的选择： （1）一般全身吸收的药物选择油脂性基质,特别是具有表 面活性的油脂性基质。 （2）全身作用的栓剂选择与药物溶解性相反的基质：水溶 性药选择油溶性基质；脂类或脂溶性药物选择水性基质。 19（一）全身作用的栓剂 （suppositories of systemic use）4 直肠吸收的三条途径：（1） 门肝系统：（距肛门6cm处） 直肠上静脉门静脉肝体循环（ 有首过效应）；（2）非门肝系统：（距肛门2cm处 ）直肠下静脉和肛门静脉下腔大静 脉体循环（无首过效应）； （3）淋巴系统：药物经过直肠粘膜 进入淋巴系统（无首过效应）。 2
11、0（一）全身作用的栓剂 （suppositories of systemic use）5 药物的性质对药物吸收的影响： （1）解离度：脂溶性非解离药物最易吸收，季铵盐类 等完全解离药物不易通过直肠粘膜吸收入血，药物的吸 收较差。 （2）pH值：弱酸性药物在酸性条件下易吸收；弱碱性 药物在碱性条件下易吸收。酸性药物Pka 4，碱性药物 Pka 8.5时吸收好。 （3）溶解度：在直肠内脂溶性药物易吸收，而水溶性 药物通过微孔途径吸收。 （4）粒度：未溶解状态，粒径越小、越易溶解和吸收21（一）全身作用的栓剂 （suppositories of systemic use）6 吸收促进剂的添加： （1
12、）表面活性剂：举例：在以半合成脂肪酸酯为基质的乙酰水杨酸栓剂中， 吸收顺序为：月桂醇硫酸钠（0.5%） 聚山梨酯80 月桂醇硫酸钠 (0.1%) 脂肪酸山梨坦80 烟酸乙酯 （2）生物黏附材料：固定药物在吸收部位，增加上皮组织 对药物的通透性。如卡波沫(carbopol)等22（二）局部作用的栓剂 （suppositories of local use ）1 用药目的：局部作用，润滑、收敛、抗菌消炎、杀虫止 痒等 2 用药要求：缓慢释放，减少吸收，集中于病兆部位 3 基质选择：水溶性基质因腔道液体有限，较脂肪性基质 更有利于发挥局部作用。表1 一些基质进入人体腔道的液化时间（min）名称 可可
13、豆 脂 椰油酯 一般脂肪性基 质 甘油明胶 PEG 液化时间 45 45 10 3050 3050 23四、栓剂的制备 Preparation of suppositories1 制备方法：冷压法和热熔法脂肪性基质两者均可，水溶性基质热熔法2 药物与基质的混合： （1）油溶性药物：直接溶于油脂性基质中，或加入适量 石蜡或蜂蜡调节硬度。 （2）水溶性药物：加少量水配成浓溶液，用适量的羊毛 脂吸收后再与油脂性基质混合。 （3）油、水均不溶的药物：研细过六号筛后再与基质混 匀。 （4）含浸膏剂：用少量水或稀乙醇软化成半固体后，再 与基质混合。243 冷压法 （cold compression met
14、hod） 分类：捏搓法，模型冷压法 基质：适于油溶性基质 工艺流程：选择基质种类 计算基质用量 基质锉末 药物粉碎 混匀 压制成栓剂 质量检查 包装与 储存 优点：简单；避免加热对主药或基质的影响；不溶性药 物不会在基质中沉降。 缺点：生产效率低，成品中易夹带空气254 热熔法（fusion method） 基质：油溶性和水溶性基质 工艺流程： 选择基质种类 计算基质用量 加热熔化 药物加入 混匀 涂模与注模（约40） 冷却（ +2 -2） 刮平 启模 质量检查 包装与 储存。 优点：方便，生产效率高 缺点：不适于对热不稳定的药物和基质 265 润滑剂（脱模剂）：溶解性质与基质相反 油性基质：
15、肥皂/甘油/95%乙醇(1: 1: 5) 水性或亲水性基质：液体石蜡、植物 油等 可可豆脂和PEG：可不用润滑剂。 27（三）栓剂制备中基质的用量确定 （The amount of materials in preparation of supperitores） 通常栓模的容量是固定的，但它会因为基 质或药物的密度不同可容纳不同的重量。 一般栓模容纳重量是指以可可豆脂为代表 的基质重量。加入的药物会占一定体积，特 别是不溶于基质的药物。28置换价(displacement value, DV) 置换价：是指药物的重量与同体积基质重量的比 值，为该药物的置换价。 计算公式：f = W/G-(M-W) M：含药栓的平均重量 ； W：每个含药栓的平均含药重量； (MW)：含药栓中基质的重量； G：纯基质栓的平均栓重量； f：置换价。29置换价(displacement value, DV)用置换价可计算出这种含药栓所需要的基质的重量 x: x = ( G-W/f ) n n表示欲制备栓剂的数量。 30有效药药物成分 可可豆脂 有效药药物成分 半合成脂肪酸酯酯 盐盐酸吗吗啡 1.6 盐盐酸乙基吗吗啡 0.71 巴比妥 1.2阿司匹林 0.63 水合氯
