临床试验的数据管理与统计分析姚晨讲稿

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1、临床试验临床试验数据管理与统计分析数据管理与统计分析北京大学第一医院医学统计室(66115216)姚 晨临床试验监查CRF统计分析统计与临床报告SFDA/CDE批准与上市计划和安排数据管理临床试验过程临床试验过程一、临床试验的数据管理一、临床试验的数据管理数据管理的目的数据管理的目的数据管理的目的：数据管理的目的：以及时、有效的方式为支持以及时、有效的方式为支持 新药批准上市提供与预期结果一致、精确、正确的新药批准上市提供与预期结果一致、精确、正确的 临床试验数据，以便对此数据按预先制定的统计分临床试验数据，以便对此数据按预先制定的统计分 析计划书进行统计分析。析计划书进行统计分析。数据管理的

2、定义：数据管理的定义：将在临床试验中产生的大量 数据及时填写、准确录入、计算机辅助人工审核校 对、疑问问答校正，数据盲态下审核与锁定等全过 程。 数据产生的过程n研究者填写CRF表n监察员核查、传递给数据管理单位n根据CRF建立录入程序n双人双份独立录入n核查并产生数据疑问表（DQF)n监察员将DQF交研究者复核并回答n数据库修改并核查n不良事件及合并用药编码n盲态下的数据审核n数据锁定n数据传递（统计分析人员）数据管理流程项目启动管理计划核查计划CRF注释录入程序核查程序数据录入疑问管理临床试验中心质量检查数据关闭管理报告 数据审核数据锁定数据传递数据管理计划（DMP）阐述该项目的数据管理过

3、程、时间 约定、项目组成员、数据核查计划、关 键指标及非关键指标的约定、疑问管理 方式等。该计划由项目申办单位、统计单位 和数据管理单位签署，做为该项目数据 管理的依据。核查与疑问管理 数据核查计划 数据核查程序 疑问表(DQF)的产生 DQF的回答 DQF的返回及处理数据核查目的项目核查人员对CRF表中的各个指标的数值和相互关系根据临床试验方案要求进行核查，对于缺失、逻辑矛盾、有误或不能够确定的数据，以疑问表的形式由临床试验监查员传递给临床试验 中心，由研究者对疑问做出回答。 数据核查计划通用数据项核查条件统一描述按病例报告表页码和各页数据项内容顺序撰写。所有已进入数据库的数据均需描述核查条

4、件对各数据项应描述其核查范围和发疑问或确认的标准内容完成相同的页，可合并撰写(如各访视内容) 核查计划传递给申办方，申办方审核并提出修改意见核查计划签字后方生效数据核查程序核查程序是根据数据检查计划，在SAS 环境下按数据核查计划内容编写的核查程序。主要检查CRF表中数据缺失、误填、数据逻辑矛盾等问题。程序核查后人工校对数据疑问常见类型1 、补充： 病例报告表中有缺失的项目，或字迹不清楚的数据。2、 确认：A.入选/排除标准的确认：B.实验室检查：数值与临床意义判断与各个中心提供的正常值范围不一致。C.时间的确认：所填写的时间不在试验时间范围内；或所填写的访视时间不 在方案要求的访视时间窗内。

5、D.合并用药的确认：填写数据与各访视所填内容有矛盾；使用了方案中明确 禁止的药物，药物名称无法编码的。E.不良事件的确认：填写数据与各访视所填内容有矛盾；各项之间的逻辑关 系有矛盾；判定为严重不良事件。不良事件描述不清楚，无法做编码的。DQF的提问方式 1、XX项数据缺失，请补充2、出生日期为XXXX年XX月XX日，请确认3、WBC测定值为11x109/L,临床意义为“正常”， 请确认4、访一时间为XXXX年XX月XX日，访二时间为 XXXX年XX月XX日，不在时间窗内，请确认5、不良事件：“XXXX”，为方便编码，请进一步 详细描述疑问表式样举例DQF的回答根据问题，查阅原始资料和 CRF表

6、所填内容，慎重回答如果某一数据的修改，会影响 其它数据时，请一并回答编码(Coding)为便于统计分析，将研究者填写的合并用 药和不良事件根据相应标准进行规范化处理的 过程。不良事件编码：1、如将上感、感冒等统一编码为上呼吸道感染2、如将恶心呕吐拆分为两个AE编码，分别编码为“恶心”和“呕吐”合并用药编码(按药品通用名编码)EPIAO、罗可曼、利血宝和济脉欣等均编码为“红细胞生成素” 不良事件 COSTART (FDA) WHO ART (WHO) MedDRA 诊断和处理 ICD-10-CM 药物 WHO Drug (WHO) PDR医学标准术语编码医学标准术语编码患者数据列表 中止试验患者

7、 方案偏离 从疗效分析中剔除的患者 人口统计学数据 依从性和/或药物浓度数据（如果有） 个例疗效反应数据 不良事件列表（每名患者） 按患者列表的个例实验室检查值（管理当局要求 时） ICH E3(临床试验报告的结构与内容): Sec.16.2数据清单和表格（数据清单和表格（1 1）患者表格 人口统计学数据的汇总图表 有效性数据的汇总图表 安全性数据的汇总图表a) 不良事件的描述 b) 死亡、其它严重不良事件以及其它重要的不良事件清单 c) 死亡、其它严重不良事件以及某些其它重要的不良事件叙 述 d) 实验室检查异常值清单（每名患者） ICH E3(临床试验报告的结构与内容): Sec.14.1

8、-14.3数据清单和表格（数据清单和表格（2 2）临床试验数据盲态下审核是指在完成 数据核查、疑问解答结束，数据库关闭后 直到揭盲前，对数据库数据再次进行的审 核与评判。参加数据审核会议人员，一般由主要 研究者、统计分析员、数据管理员、监查 员和申办者组成。盲态下的数据审核会议盲态下的数据审核会议1、对双盲临床试验中的盲态进行审核。 2、对数据中存在的需讨论的问题做出决定， 重点在分析并决定统计分析人群。 3、对数据的整体质量做出评估。 4、讨论并定稿统计分析计划。 5、决定是否锁定数据与揭盲。 1 1、目的与任务、目的与任务1、数据管理员应准备一份数据管理报告，内 容至少应包括：数据管理的过

9、程及一般情况介绍、病例入 组及完成情况（含脱落受试者清单） 、判断 统计分析人群时涉及的项目及需讨论并解决的 问题（入选/排除标准检查、完整性检查、逻 辑一致性检查、离群数据检查、时间窗检查、 合并用药检查、不良事件检查等）2 2、准备工作、准备工作2、数据管理理员准备一份关键变量的清单 ，于会议前交相关人员进行会前审核以 便更充分地发现并解决问题。 3、如果是双盲临床试验，申办方将各中心 随试验用药下发的应急信件收回，交盲 态审核用。 4、提交临床试验总盲底。 1、全体参会人员通过对总盲底及应急信件的 检查，对双盲临床试验的盲态做出判断。2、数据管理员报告数据管理的一般情况及数 据库中存在的

10、需要讨论解决的条目。3、主要研究者、申办方代表、统计分析人员 、数据管理员共同就数据管理员提交的问题 进行讨论并做出处理决定。3 3、一般程序、一般程序4、与会人员讨论并决定统计分析人群。 5、统计分析计划的修正与定稿。 6、决定是否锁定数据。 7、当揭盲条件成立时，具体执行揭盲。最后签署盲态审核决议，将锁定后 的数据交统计分析人员进行统计分析。 二、临床试验统计分析二、临床试验统计分析各阶段受试者流 程。特别是报告随机 分配到各组的人数、 接受意向治疗(ITT)的 人数、按方案完成治 疗(PP)的人数以及对 主要结局分析的人数 。描述与计划的研究 方案偏离的情况和理 由。意向 治疗 分析一、

11、受试者流程和分析人群一、受试者流程和分析人群临床试验有效性分析应保罗所有的随机 化后的受试者，也即原计划好处理（治疗） 的全部受试者都需进入分析，而不是根据实 际上完成的受试者。按这种原则所作的分析 是最好的分析，其结果是每一个随机分配到 试验组或对照组的受试者都应该完整地随访 ，记录研究结果，而不管他们的依从性如何 。 ITT原则（意向治疗原则、Intention-To-Treat Principle)l全分析集（Full Analysis Set）FAS是指尽可能接近符合意向治疗分析原则(ITT)的理想的 受试者集。该数据集是从所有随机化的受试者中，以最少 的和合理的方法剔除受试者后得出的

12、。在选择全分析集进 行统计分析时，对主要指标缺失值的估计，可以采用最接 近的一次观察值进行结转。 l符合方案集(Per Protocol Set)符合方案集是全分析集的一个子集，在这个数据集中 每位受试者是依从性好，不违背方案。一般是指全分析集 中至少符合下列三个条件的受试者。 主要指标的基线值完备。 不违背方案，符合入选排除标准，未合并使用方案规定不能用药物 依从性好有效性评价的两种分析数据集有效性评价的两种分析数据集二、随机入组病例特征描述二、随机入组病例特征描述l基线定义为随机入组时间，病例特征一般包括 为患者的人口学信息、饮食运动情况、疾病情 况等。l根据变量的数字特征，采用t检验/W

13、ilcoxon秩 和检验对患者年龄、身高、体重、病程、生命 体征等定量数据进行比较。采用卡方检验 Fisher确切概率检验或者Wilcoxon秩和检验对 患者的性别、饮食控制、运动治疗、降糖药物 治疗史、疾病史等分类变量进行基线比较。l基线描述分析采用FAS数据集。 三、有效性评价三、有效性评价( (定量指标定量指标) )对基线和不同访视点及其相对基线的评价指标变化 进行统计描述，计算例数、均数、标准差、中位数、最 小值、最大值。采用协方差分析（ANCOVA）模型对治疗前后的评 价指标变化进行两组间比较，此分析模型以基线评价指 标为协变量，考虑分组、中心的作用。在此模型的基础 上，计算各组的最

14、小二乘均数 （LSMEANS）、95% 可信 区间以及两组变化值之差的的最小二乘均数 （ LSMEANS）、95% 可信区间。对各研究中心结果的一致 性的检验，应用在上述模型中增加治疗分组与研究中心 交互作用项的协方差模型分析，并在0.10水平判断交互 项是否有意义，即：是否存在交互作用。此外，对每组 各指标治疗前后的变化将采用配对t检验进行比较。三、有效性评价三、有效性评价( (定性指标定性指标) )对定性指标(如治疗是否成功)，分别对 各访视点(包括终点)按该指标的分类情况进 行描述，计算各分类的例数和百分数，在 =0.05显著水平下，采用按中心分层的 CMH-2检验对两组进行比较。以此模

15、型为 基础计算评价终点时该指标的95%可信区 间。 应用协方差分析(COANOVA)在18周时评价 SISBP变化这一主要终点，以研究中心和治疗方法的 因素，基线SISBP为协变量。计算每个治疗组从基线 变化的最小二乘均数和95%CI。计算95%CI显示 最小二乘均数的差异。如果双侧95%CI显示的差异 小于6mmHg(18周时氯沙坦组SISBP平均变化值- 氨氯地平为主治疗的平均SISBP变化值)，则认为氯 沙坦为主的治疗不劣于氨氯志平为主的治疗。根据 95%CI评价组内变化值。研究规模可以提供90%的 把握度，证实SISBP下降显示氯沙坦为主的治疗不劣 于氨氯地平为主的治疗。统计学新名词

16、1、协方差分析(协变量 ) 2、95%CI 3、最小二乘均数 4、不劣于(非劣效)有效性评价的统计学方法有效性评价的统计学方法两组比较的类型两组比较的类型优效(Superiority): 或 “试验组(E)优于对照组(C )” 等效(Equivalence): = 或 “试验组(E)与对照组(C )相当”非劣效(Non-inferiority ): 或 “试验组(E) 与对照组(C ) 差不多”无效假设：试验组与对照组均数相等Ho: T-C=0备择假设：试验组与对照组均数不等H1: T-C0 假设检验与两类错误假设检验与两类错误推论结果拒绝不拒绝假 设正确错误把握度1 - 假设被告无罪 (犯罪嫌疑人)原告辩护律师获胜假设检验与两类错误假设检验与两类错误阳性对照试验的优效性检验 (P0.05)非劣效/等效(错!)误解?检验假设的构建和检验用统计量 结论的推断 假设检验假设检验可信区间提供一个围绕某统计量(如样本均数)的 范围，这个范围可以以一定