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1、4.1.2 几种常见的纳米药物载体（1）纳米磁性颗粒（2）高分子纳米药物载体（3）纳米脂质体（4）纳米智能药物载体（4） 纳米智能药物载体n纳米智能药物载体的制备是纳米生物技术的一 个分支。n智能纳米药物就是在靶向给药基础上，设计合 成缓释药包膜，以纳米技术制备纳米药物离子 ，结合靶向给药和智能释药优点，用纳米技术 完成制备纳米缓释药的目的，即除定点给药之 外还能根据用药环境的变化，自我调整对环境 进行自动释药。（4） 纳米智能药物载体特点： 生物利用度高 毒副作用小 药物释放半衰期适当提高药品安全性 、有效性、可靠性和 患者的顺从性（4） 纳米智能药物载体n纳米识别基因载体n主要有对肝癌的识
2、别基因n美国Alfret和Douglas等利用纳米颗粒与病毒基因片 段及其他药物结合，构成纳米微球，在动物实验中 靶向治疗乳腺肿瘤获得成功。n纳米识别蛋白载体n可识别前列腺癌的识别蛋白SPA，用于诊断和治疗n纳米高分子控释载体n控制给药地点、时间、浓度溶胀相收缩相外界环境因子的变化体积不连续变化智能高分子凝胶的体积相转变n内因： 范德华力、氢键 、疏水作用及静电作用力 相互组合和竞争n当外部环境的pH、离子 强度、温度、电场以及环 境中所含有的其他化学物 质发生变化时，高分子凝 胶即呈现出“刺激一应答” 状态。 NanogelsnThree-dimensional, hydrophilic,
3、stimuli- responsive polymeric networks: exhibit dramatic changes in network structure or swelling behavior in response to various external stimuli.nThermosensitive: 聚N-异丙基丙烯酰胺npH sensitive: 2-hydroxyethyl methacrylate, acrylic acid聚N-异丙基丙烯酰胺n轻微交联的聚N-异丙基丙烯酰胺和丙烯酸钠的 共聚体水凝胶能响应温度的变化而发生变形。n在32 以下水溶液中溶胀，大分
4、子链因水合而 伸展，分子链呈扩展构象.n32以上，凝胶发生急剧的脱水合作用，由于 疏水基团的相互吸引作用，链构象收缩而呈现 脱溶胀现象。4.2 纳米药物载体的特征n4.2.1 生物相容性和生物可降解性n4.2.2 靶向性n4.2.3 可控释放性4.2.2 靶向性n靶向药物是指利用对某些病变组织细胞 具有特殊亲和力的分子作载体，与药物 偶联后将其定向输送到作用的靶器官病 变部位。4.2.2 靶向性n靶向给药系统(Targeting-oriented drug delivery system, TODDS)：即靶向制剂，借助载体、配 体或抗体将药物通过局部给药、胃肠道或血液 循环而选择性地浓集于靶
5、组织、靶器官、靶细 胞或细胞内结构的制剂。理想的TODDS定位浓集控制释药载体无毒 生物降解靶向作用缓释效果安全可靠nThe concept of “Clever” drug targeting system includes the coordinating behavior of three components: the targeting moiety, the carrier and the therapeutic drug.nThe first one recognizes and binds the target.nThe second one carries the drug
6、nThe third one provides a therapeutic action to the specific site.n靶向药物能完成从靶器官、靶细胞到最为先进 的细胞内结构的三级靶向治疗，从而达到病灶 部位缓慢释放药物，维持长期局部有效的药物 浓度。n特点：n提高病变部位的药物浓度，增强疗效；n降低非靶向部位的药物分布，减轻药物的毒 副反应作用于特殊部位，高效、低毒、长效靶向药物包括两部分n一是对病变组织有杀伤能力的“弹头”；n用作DNA靶向药物的“弹头”的物质主要有放 射性核素、药物和毒素.n用作癌症治疗的药物主要有：阿霉素、顺铂 等n二是有导向能力的载体n常规载体：可溶性聚
7、合体、微胶囊、微球、 细胞、脂质体和胶束n常规抗体及某些大分子（DNA、多聚氨基酸 等）、单克隆抗体靶向药物的靶n根据治疗的目的分为：n入侵的病原体，如细菌、病毒、寄生虫等n病变组织，如肿瘤组织n特种细胞，如肿瘤细胞n特种酶，如涉及神经递质与激素合成的酶n特种受体，如神经传导受体与激素受体n与药物作用的三种重要的生物大分子靶n酶、受体及核酸n纳米靶向药物n以纳米粒作为药物的载体，主要通过改变药 物在体内的分布和药物动力学特性，确保药 物对肿瘤等病变部位的靶向性。普通纳米载药靶向定位纳米载药磁性纳米靶向载药解决一些药物不能口服或副作用大的问题提高靶向选择性n要求：n靶组织相对摄取率（与注射液比较
8、）n靶向效率（与非靶器官比较） n峰浓比（与注射液比较）n缺点：成本、工艺、稳定性1. 被动靶向制剂2. 主动靶向制剂3. 物理化学靶向制剂靶向制剂的类型1. 被动靶向制剂n纳米粒具有被动靶向性，其真正靶是细胞内的 溶酶系统。载体包裹的药物进入循环系统后， 并不直接释放入全身循环，而是被网状内皮细 胞（RES）摄取，60%90%分布在肝内。nDue to the reticulo-endothelial system (RES) and the effect of enhanced permeation and retention (EPR), nanoparticles can be for
9、mulated for passive delivery to the lymphatic system（淋巴系统）, brain, arterial walls, lungs, liver, spleen, or made for long-term systemic circulation.1. 被动靶向制剂n被动靶向的纳米粒子载体一般利用其疏 水性及静电作用等理化相互作用及载体 的大小、质量等物理因素实现靶向给药 。n粒径7 m的微粒，被肺毛细血管所滞留， 被单核白细胞摄取进入肺组织或肺气泡；n粒径 100 nm微粒被肝和脾摄取；n小于100 nm的微粒被骨髓细胞吞噬.研究最多的 被动靶
10、向给药制剂脂质体微球纳米颗粒微乳液2. 主动靶向制剂n纳米粒载体主动靶向可分为物理化学导 向和生物导向两个层次。n物理化学导向是利用药物载体的pH敏、热敏 、磁性等特点在外部环境的作用下发生变化 实现对病灶部位实行靶向给药。n生物导向利用细胞膜表面抗原、受体或特定 基因片段的专一性作用，将抗体、配体结合 在载体上，通过抗原-抗体、受体-配体的特 异性结合，使药物能够准确送到肿瘤细胞中 ，实现恶性肿瘤的主动靶向治疗。2. 主动靶向制剂n根据受体的蛋白结构、信息转导过程、效应性 质、受体位置等特点将受体分为四类：n含离子通道的受体，如N-型乙酰胆碱受体含钠 离子通道nG蛋白偶联受体，M-乙酰胆碱受
11、体、肾上腺素 受体等。n具有酪氨酸激酶活性的受体，如胰岛素受体。n调节基因表达的受体，如甾体激素受体、甲状 腺激素受体等。2. 主动靶向制剂n用修饰的药物载体等方式作为“导弹”， 将药物定向运送到靶区浓集发挥药效.n修饰药物载体n修饰脂质体、免疫脂质体、糖基脂质体、修饰纳 米乳、修饰微粒、修饰纳米粒n前体药物n活性药物衍生而成的药理惰性物质，在体内经化 学反应或酶反应，使活性母体药物再生而发挥作 用n前体药物：抗癌药、脑部靶向、结肠靶向n药物大分子复合物：EPRSchematic of nanocarrier systems for site-targeted drug delivery3.
12、物理化学靶向制剂n采用某些物理（磁、温度、pH等）和化 学方法使靶向制剂在特定部位发挥药效 的制剂。磁性靶向制剂栓塞靶向制剂 热敏靶向制剂 pH敏感的靶向制剂n早在1995年，就已经制造出了以聚氰基丙烯酸 正丁酯（PBCA）为基质的纳米粒，考察发现 ，当用吐温-80修饰后的纳米粒可以通过血脑屏 障，到达脑部.nPBCA纳米粒是研究最广泛的能透过血脑屏障 的纳米粒 ，其优点之一是降解迅速.n其中第一个以纳米粒为载体的脑部给药药物是 六肽类物质达拉根(TyrDAlaGlyPhe LeuArg)，为亮氨酸脑啡肽类似物，具有 鸦片类活性.Active and passive targeting of
13、cells for drug targeting using liposomesn药物-糖蛋白受体结合物n药物-抗体结合物n白蛋白微球n明胶微球n乙基纤维素微球n白蛋白纳米粒n聚乳酸纳米粒等4.2.2 可控释放性n控释药是控制释放给药系统（Controlled release drug delivery system, CRDDS）的 简称。n中国药典2000年版：n 缓释制剂（sustained release)：指口服药物 在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释 放。n 控释制剂(controlled release)：指口服药物在 规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近 恒速释放。4.2
14、.2 可控释放性nCRDDS是通过物理、化学等方法改变制剂结构 ，使药物在预定时间内自动按某一速度从剂型 中恒速释放于作用特定靶器官、组织或细胞， 并使药物浓度较长时间维持在有效浓度内的一 类制剂。n 制备纳米控释药载体材料主要有：n PLAn PGAn PVAn Chitosann PAAn 聚合氨基酸nPLGA等高分子共聚物n白蛋白、明胶、多糖等天然高分子无害而易分解n把药物包裹在膜里是控制释放的最简单方法。n长效避孕药缓释胶囊的胶膜是用硅橡胶和左旋 甲基炔诺酮制成的。把6个各含有36 mg避孕药 的胶囊埋入上肢适当部位，药效可长达56年 ，取出后23个月内可以恢复生育能力，相当 方便。n
15、载有硝苯地平的聚己内酯、聚乳酸-聚乙醇酸（ 1:1）共聚物等纳米粒子可起到缓释、长效、提 高生物利用度和平稳降压的作用。缓释、控释制剂的特点n改善用药顺应性（特别是慢性疾病）n减低副作用（特别是TI窄的药物）n提高药效（可减少用药的总剂量）n提高经济效益 n局限性：n剂量大的药物nT1/2过长或过短的药物n有吸收特异性4.3 纳米药物载体的制备、修饰4.3.1 纳米药物载体材料n金属材料胶体金和铁n毒副作用小n胶体金能特异性结合细胞外基质胶原蛋白n*非金属无机材料磁性纳米材料n颗粒表面电荷密度偏低载药量少n制备时易团聚比表面减少，载药量降低n磁性高分子微球提高载药量和药物疗效4.3.2 纳米药
16、物载体的制备方法n物理方法n真空冷凝法：用真空蒸发、加热、高频感应等方法 使原料汽化或形成等离子体，然后骤冷。特点：纯 度高、结晶组织好、粒度可控；但技术设备要求高n物理粉碎法：通过机械粉碎、电火花爆炸等方法得 到纳米粒子。特点：操作简单、成本低；但产品纯 度低，颗粒分布不均匀n机械球磨法：采用球磨方法，控制适当的条件得到 纯元素、合金或复合材料的纳米粒子。特点：操作 简单、成本低；产品纯度低、颗粒分布不均匀4.3.2 纳米药物载体的制备方法n化学方法n气相沉积法：利用金属化合物蒸气的化学反 应合成纳米材料。特点：产品纯度高，粒度 分布窄n沉淀法：把沉淀剂加入到盐溶液中反应后， 将沉淀热处理得到纳米材料。特点：简单易 行；纯度低，颗粒粒径大，适合制备氧化物n水热合成法：高温高压下在水溶液或蒸汽等 流体中合成，再经分离和热
