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1、糖尿病治疗中的药物相互作用缪 珩前言v糖尿病的性质 慢性、进行性、终身性疾病 v糖尿病的特点 代谢综合征中的主要组分，常与其 他组分合并存在 v糖尿病的危害 v糖尿病的治疗 糖尿病治疗 并发症治疗 合并症治 疗 面对如此多的药物治疗，必须掌握服药方法！Company Logov药物联合治疗会产生相互影响，既有协同作用、 相加作用，也有拮抗作用，甚至产生不良反应或 严重不良反应。必须引起高度重视。 v药物的不良反应和相互作用是病人关注的主要问 题之一，会影响到病人治疗的依从性。 v临床上，医生常考虑可能存在的药物不良反应， 但很少考虑药物间的相互作用。 v药物不良相互作用是指同时服用多种药物后导
2、致 药效改变或出现药物毒性。临床上很多处方药之 间的潜在相互作用，还是常常被忽视。Company Logo药物-药物间相互作用药物间相互作用药效学药代动力学镇静剂+酒精两种经肾排泄药 物的相互影响药代学上药物的相互作用可由于药物的吸收、分布、代谢和衰减变化而产生。而药效学上的药物间相互作用则与机体对药物的反应有关Company Logov 药物相互作用在药效学方面可能有益，也可能有害药效相互作用有益作用有害作用ACEI+CCBACEI+利尿剂镇静剂+酒精胆碱脂酶抑制剂+阿米替林Company Logo药物代谢相互作用药物吸收相互作用药物分布相互作用药物代谢相互作用药物排泄相互作用Company
3、 Logov吸收相互作用药物吸收是指药物从给药部位到位进入血液的运动过程。吸收相互作用会随着饮食或同时服用的药物而变化。药物-食物间交互作用可影响药物吸收的总生物利用度，但绝大多数仅仅是减慢吸收。服药时间胃肠动力或pH值食物的成分 VK和华法令硫酸亚铁或制酸剂和左旋甲状腺素（由于制酸剂可以减少很多药物的吸收，因此最好不要与他药同时合用）Company Logov分布相互作用药物分布是指吸收后的药物通过血流分布到细胞外和细胞内相应的靶效应区的过程。很多药物主要与血浆蛋白诸如白蛋白结合。结合后就不可能再与靶点结合，只有游离药物才能产生药物效应。如果一种药物有很强的结合力，那么就可以取代另一种药物与
4、血浆蛋白结合，使之游离部分浓度提高而增强药效 。治疗糖尿病最好选用那些没有明显分布交互作用的口服药物。Company Logov代谢交互作用药物代谢是指药物的变化或降解。药物代谢可以使药物的毒性增强或减弱，活性增强或减少，也可促使药物更容 易从体内排泄。药物代谢与多个器官、组织相关，但最主要的是肝脏。研究最广泛的同工酶是细胞色素P450（CYP）。其命名来自于识别同工酶所采用的实验技术，而非取自临床。 如CYP2D6中的2是指基因家族，D指基因亚族，6指特异的基因成员。Company Logov 一些药物可以抑制（减少）代谢，或促进（增强）代谢， 或对每一种CYP450同工酶亚群都没有影响。v
5、 抑制代谢可能增加体内药物的浓度，而促进代谢常减少体 内的药物浓度。v 并非所有同工酶都可促进代谢，仅有CYP2C9和CYP3A4的促进代谢对糖尿病患者有临床意义。v 药物结构非常复杂，可成为多种亚族同功酶抑制剂或诱导 剂的底物。在所有药物中有超过50%的药物或多或少是由 CYP3A4或CYP2D6代谢。很多重要的糖尿病药物也由上述途径代谢。Company Logov药物的第二相代谢（糖脂化、酰化、硫酸盐化等等）包含吸附水溶性分子协助降解和解除药物的毒性。第二相代谢常在CYP450系统代谢后出现。有关这方面的研究非常多，糖脂化是药物-药物间交互作用最重要的基础，如吉非罗齐和几种他汀类药物间的作
6、用。Company Logov 出现药物交互作用的高危人群有新生儿、婴儿、老年人和有显著器质性疾病病人。这些人群的药物代谢通常较慢。v 生活方式也可影响药物代谢，如吸烟（促进药物代谢）、饮酒（促进或抑制药物代谢）v 遗传差异性 如5%10%的高加索人缺乏CYP2D6酶活性，被称为“CYP2D6缺乏代谢综合征”，而亚洲人则仅有0%1%的人缺乏。Company Logov排泄交互作用药物的排泄是指把药物从体内排出的过程。排泄方式有唾液、汗或呼出气体，但最主要的是肾脏和肝脏。经由肝脏排泄主要通过胆汁。肾脏的药物-药物间交互作用取决于尿液pH值和药物的pH值或同一排泄方式的竞争。如果尿液pH值和药物的
7、pH值相同，肾脏对于药物的重吸收则会增加。而竞争性排泄则会抑制药物排泄。（二甲双胍和西咪替丁）Company Logo药物-疾病间相互作用v对于糖尿病患者来说，很多并发症也可影响药物体内代谢，相比非糖尿病患者，他们患心血管、肾脏、胃肠道、神经、甲状腺以及眼部并发症的风险更高。这些都有可能增加药物-疾病相互作用的发生机会。比如二甲双胍和肾功能不全就是很好的例证。女性血清肌酐1.4mg/dl或男性血清肌酐1.5mg/dl以上，需停用二甲双胍。Company Logo糖尿病药物的相互作用v磺脲类药物双硫仑作用，抑制醛脱氢酶。与血浆蛋白结合作用使血浆蛋白带电荷作用是CYP2C9的底物，CYP2C9的激
8、动剂和抑制剂均能影响磺脲类药物的代谢。磺脲类药物存在两种明显的药物-疾病间交互作用。肝脏损伤时，磺脲类药物的代谢会变化；而肾功能不全时药 物排泄会减少。Company Logo磺脲类药物的代谢与排泄药物 代谢 排泄 一代 醋磺已脲 肝脏代谢，代谢物具有同等效力 肾脏 氯磺丙脲 肝脏代谢 肾脏 妥拉磺脲 肝脏代谢，代谢物效力下降 肾脏 甲苯磺丁脲 肝脏代谢，代谢物无活性 肾脏 二代 格列吡嗪 肝脏代谢，代谢物无活性 肾脏 格列苯脲 肝脏代谢，代谢物无活性 50%肾， 5 0%粪便 格列美脲 肝脏代谢 60%肾， 40%粪便Company Logo糖尿病药物的相互作用v非磺脲类促泌剂那格列奈70%
9、由CYP2C9代谢，30%由CYP3A4代谢，能受强效的CYP2C9激动剂/抑制剂影响，但目前尚未见报 道存在明显的药物-药物间相互作用。瑞格列奈是由CYP3A4和CYP2C8同工酶系统启动代谢，随后产生广泛的糖脂化。严重的药物-药物相互作用发 生于与吉非罗齐之间。可能与吉非罗齐抑制CYP2C8和糖 脂化。在体内，吉非罗齐可提高瑞格列奈总量达8倍。有报道因此联合用药导致严重、长时间的低血糖反应。此外 ，唑类抗真菌剂和琥乙红霉素衍生物亦有类似作用。Company Logov药物-疾病间的交互作用的主要担心之处是肝功能受损，以及在这些病人中增加了低血糖风险。v在肾功能受损阶段降糖药的剂量并不需要调
10、整， 除非病人已到了终末期肾病。v当小剂量磺脲类药物使有肾脏损害的2型糖尿病人出现低血糖时，应选用格列奈类药物。此类药物 没有显著的药物-食物间交互作用。Company Logo二甲双胍v 不存在药物相互作用v 有胃肠道副作用，应在餐中服用v 可引起维生素B12吸收不良，产生贫血。v 不经过代谢，由肾小管分泌以及肾小球滤过排泄v 是一种带阳离子的分子，通过肾脏的肉碱转运蛋白同其他 带阳离子药物竞争从肾脏排泄。普鲁卡因、地高辛、奎尼 丁、甲氧苄氨嘧啶和万古霉素都是带阳离子的药物，均可 与二甲双胍相互作用。西米替丁可能引起二甲双胍相关的 乳酸性酸中毒。 Company Logo二甲双胍 v 有多种
11、药物-疾病间的相互作用，可能会增加乳酸酸中毒的风险。v 二甲双胍轻微增加内脏组织的乳酸产物。v 充血性心衰、缺氧状态、休克或败血症引起组织血灌流不 足，可以增加乳酸量，而酒精或严重肝脏疾病则能减少肝 脏内乳酸清除，增加乳酸酸中毒的危险。v 肾功能不全（Cr，女性=1.4mg/dl,男性=1.5mg/dl）禁 用;或肌酐清除率=正常上限3倍 禁用,已使用者停用 糖苷酶 可能降低地高辛吸收 无 无 抑制剂 可能增加华法令药效办法:间隔给药Company Logo降压药物的相互作用v降压药物糖尿病人常用合并有高血压，明显增加病人的心血管事件的风险。需严格控制。常用的降压药物有血管紧张素转化酶抑制剂（
12、ACEI）、血管紧张素II受体拮抗剂（ARB）、钙通道阻滞剂（CCB）和利尿剂，其中有些药物存在药物间交互作用，值得高度关注。Company LogoACEI和ARB v 莫昔普利和卡托普利 对这两种ACEI来说，药物与食物之间 的交互作用非常重要，应在餐前1小时或至少餐后2小时服用。v ARB药物缬沙坦与食物同服会使吸收水平下降40%50%。v ACEI和ARB会使血清钾水平上升，补钾或高钾饮食时应特别谨慎。 v NSAIDS会使ACEI的抗高血压效应下降，可能因抑制前列腺素合成所致v ACEI与别嘌呤醇联用可能增强过敏反应。v ACEI和ARB合用还能增加血锂水平，阻断机体对锂水平的调节。
13、Company Logov ACEI卡托普利是CYP2D6的底物v ACEI依那普刘是CYP3A4的底物v ARB氯沙坦是CYP2C9的底物，同时又是ARB中唯一与 CYP3A4能产生明显相互作用的药物。v ARB厄贝沙坦是CYP2C9的底物v ACEI与ARB应慎用于肾功能不全患者v ACEI与ARB孕妇禁用，因有可能导致严重的新生儿肾脏缺陷。Company LogoCCB v 大多数CCB类药物是由CYP3A4代谢 v 足量的葡萄柚果汁可阻滞肠内的CYP3A4，从而导致CCB 类药物作用增强。 v 地尔硫卓和维拉帕米可降低脉率 v 酒精摄入会影响CCB类药物降压效果，应限酒。 v 地尔硫卓
14、和维拉帕米有导致心脏传导异常的作用，尤其与 受体阻滞剂合用时。 v 二氢吡啶类CCB会导致周围性水肿。 v 尼卡地平是一种CYP3D6、CYP2C8、CYP2C9、 CYP2C19及CYP3A4抑制剂，酒精摄入会增强其降压作 用，所以一般不推荐使用。Company Logo利尿剂v 利尿剂与食物间没有明显的相互作用v 与胆汁酸多价鳌合剂合用会引起利尿剂吸收明显降低v 袢利尿剂和噻嗪类利尿剂都会降低血钾和血镁，必须予以 补充。v 保钾利尿剂可能会导致高钾血症，须进行血钾监测。v 噻嗪类利尿剂降低锂的排泄，应监测血锂水平。v NSAIDS和抗癫痫药会减低袢利尿剂的作用。v 利尿剂会使一些疾病加重，
15、如高尿酸血症，系统性红斑狼 疮，并会导致光敏感反应。Company Logo常用降压药相互作用表药物 药物-药物相互作用 药-饮食相互作用 药-疾病相互作用ACEI 卡托普利:见CYP2D6 与钾剂合用时需警惕 肾功能不全、妊娠 ARBs 依那普利:见CYP3A4 在餐前1h或餐后2h服NSAIDs：减弱ACEI降压作用锂剂：增加锂剂水平CCBs： CYP3A4诱导剂/ 柚子汁可能增强降压作用 非二氢吡啶：心衰及传导抑制剂 二氢吡啶：外周水肿 利尿剂： NSAIDs和苯妥英钠 低血钾/高血钾 高尿酸血症或痛风、加重可减弱襻利尿剂药效 狼疮、加重或致严重光敏噻嗪类可影响锂水平 反应Company Logo调脂药的相互作用纤维酸衍生物 v 吉非贝齐和非诺贝特都应与食物同服以减轻胃肠道不适。 v 胆汁酸多价鳌合剂与纤维酸衍生物服药时间至少错开2小 时。 v 吉非贝齐能明显阻滞CYP2C8/9/19、糖脂化作用以及有机 阴离子转运多肽-2（OATP2）。一些糖尿病患者常用的药 物都是经过此通路代谢
