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1、肿瘤标志物tumor markers2007.3.20 肿瘤标志物(tumor markers，TM) 1978年Herberman在美国国立癌症研究所召 开的人类肿瘤免疫诊断会上提出的。 肿瘤标记物（tumor marker）又称肿瘤标 志物，是指特征性存在于恶性肿瘤肿瘤细胞 ，或由恶性肿瘤细胞异常而产生的物质，或 是宿主对肿瘤的刺激反应而产生的物质，并 能反映肿瘤发生、发展，监测肿瘤对治疗反 应的一类物质。存在于肿瘤患者的组织、体 液和排泄物中，能够用免疫学、生物学及化 学的方法检测。肿瘤标记物的来源 肿瘤细胞的代谢产物，如：糖酵解产物、组 织多肽抗原、核酸分解产物。 分化紊乱的细胞基因产
2、物 ，如：异位的 ACTH片断，甲胎蛋白、癌胚抗原、胎儿同 工酶。 肿瘤细胞坏死崩解释放进入血液循环的物质 ，主要是某些细胞骨架蛋白成分，如细胞角 质素片段抗原21-1 (Cyfra21-1)，多胺类物 质 。 肿瘤宿主细胞的细胞反应性产物 ，如：VCA -Ig-A、EA -Ig-A 。 肿瘤标记物发展的历史 第一阶段，1846年1928年，发现本周蛋 白 第二阶段，1929年1962年，发现一些激 素、酶、同工酶和蛋白在肿瘤发生时异常， 如：异位激素、促性腺激素、碱性磷酸酶、 乳酸脱氢酶 第三阶段，1963年1975年，发现了一些 胚胎蛋白性标记物 ，AFP、CEA 第四阶段，1976年至今
3、，单克隆抗体技术的 建立，大量的肿瘤标记物涌现出来，如CA15 -3、CA125 、CA19-9等肿瘤标志物开发的5 个阶段w 临床前实验室研究阶段 w 临床验证阶段 w 以回顾性研究验证标志物是否可以做为一 种筛检指标并确定其诊断标准 w 以前瞻性研究来进一步验证其对疾病的筛 检效果确定假阳性率 w 设计随机对照试验来评价这种筛检在人群 中应用的价值理想的TM ： 特异性高，对肿瘤与非肿瘤鉴别的准确性可 达100%。 敏感性高，能在极早期发现肿瘤，不漏诊。 在体液中的浓度应与瘤体大小、临床分期密 切相关，并可据此判断预后。 半衰期短，可根据其水平的升降监测治疗效 果及肿瘤是否复发或转移。 肿
4、瘤标记物的浓度和肿瘤转移、恶性程度相 关，可通过定量或定性检测而协助肿瘤的分 期和预后的判断； 存在于体液特别是血液中易于检测。一些评价肿瘤标 记物的指标评价肿瘤标记物的指标这些指标的概念及含义 敏感性(sensitivity) 即某种TM 检测 肿瘤患者时的阳性率 特异性(specificity) 某种TM 在检测非 肿瘤患者(包括正常人) 时阴性率 阳性预测价值(positive predictive value）指TM 阳性者中肿瘤患者的百分 比 阴性预测价值(negative predictive value) 指TM阴性的人中非肿瘤患者的 百分比 有效性(efficiency) 指该
5、TM 能准确区 分肿瘤与非肿瘤患者的能力。 阳性似然比( positive likelihood ratio) 指该TM 真阳性率与假阳性率之 比,反映其正确判断阳性的可能性是错 判阳性可能性的倍数,越大越好 阴性似然比(negative likelihood ratio) 指该TM 假阴性率与真阴性率之 比,反映其错判阴性的可能性是正确判 断阴性可能性的倍数,越小越好肿瘤标志物的用途: 肿瘤的早期发现 肿瘤筛查 肿瘤的诊断、鉴别诊断与分期 肿瘤疗效的检测 肿瘤复发的指标 肿瘤的预后判断 肿瘤标记物的分类由于肿瘤标记物的来源和性质非常复杂， 至今尚未有一个统一的分类方法。目前的分类方法有两种：
6、 一是按肿瘤标记物的来源， 二是按肿瘤标记物本身的化学性质和免疫 学特性。 按肿瘤标记物的来源分类肿瘤的特异性标记物 ，指仅有某 一种肿瘤所产生的特异性物质 。 肿瘤辅助标记物 ，在一类组织类 型相似而性质不同的肿瘤发生时 ，其水平都有升高 。按肿瘤标记物本身的性质分类 胚胎抗原 蛋白类标记物 糖类标记物 酶类标记物 激素类标记物 基因类标记物 其他肿瘤标记物 一、胚胎抗原 甲胎蛋白（-Fetoprotein，AFP） 癌胚抗原（carcinoembryonic antigen ，CEA） 癌胚铁蛋白 胰癌胚抗原 -癌胚抗原 甲胎蛋白 （-Fetoprotein， AFP）甲胎蛋白（-Feto
7、protein， AFP） 糖蛋白，含590个氨基酸，分子 量70kD，半衰期在5天左右。 在胎儿发育到六周开始出现， 在 出生一周后消失。成人血清中含 量甚微。AFP升高的因素 生理条件下，AFP在卵黄囊的内胚层细胞和胚 肝、新生儿肝细胞中高度表达，在胃肠道粘膜 上皮细胞中也有见表达。 病理状况下，见于正常成年个体的肝细胞被破 坏后的再生（急、慢性肝炎，重症肝炎恢复期 ，肝硬化）、先天性胆管闭塞、畸形胎儿（无 脑儿、脊柱裂等）以及原发性肝细胞肝癌、畸 胎瘤或部分胃肠道肿瘤 AFP异质体的检测 用扁豆凝集素（LCA）可将其分为LCA 亲和型与不亲和型。肝癌中AFP主要是 LCA亲和型；而良性肝
8、病中主要是LCA 不亲和型。LCA亲和型AFP25%时提 示肝癌；与LCA亲和型AFP500g/L持续1个月或AFP200g/L 持续2个月，应高度怀疑肝癌，同时应有医学影 像学的证据参与诊断； 低浓度（50200g/L）持续时间超过2个月 的患者，应视为肝癌的高危人群。 当谷丙转氨酶（ALT）正常，用AFP来诊断肝癌 ，可取性可达100。 在进行肝癌诊断时，应排除由妊娠、活 动性肝炎、生殖腺胚胎癌、继发性肝癌 和少数消化道肿瘤等引起的AFP升高， 通常由非原发性肝癌引起的AFP升高， 一般都不会高于400g/L。 3.65.2的胆管上皮癌、84以上的 肝母细胞癌和70左右的生殖性畸胎瘤 及较
9、少比例的胰腺癌、肺癌、肾癌和白 血病患者也可出现AFP低浓度的异常升 高。 缺点 对原发性肝癌的敏感性只有70左右 对转移性肝癌的诊断效果就更差 对AFP指标阴性，临床可疑的患者应结合 其他检查资料或多项指标联合检测，如同 时检测-GT-、AFU、ALP等，以期优 势互补，减少漏诊 二、疗效观察和预后的评估 若AFP及胆红素同时明显升高，病人 存活期很短。 原发性肝癌在治疗过程中，如AFP含 量保持在术后水平，示病情稳定；下 降示病情好转，持续不降说明疗效不 佳。 三、良性病变中的AFP升高 升高一般是散在的和暂时的， 肝炎病人，10升高，水平100 kU/L 时 ，肯定有转移，敏感性高于CE
10、A、TPA。 80的胰腺癌、71的肺癌、68 的乳腺癌、64的卵巢癌、63 的直肠癌、28的肝癌中也可 见到CA15-3的升高 5.5的正常人、一些良性肝病和 良性乳腺病（16）也可见有 CA15-3的升高 四、CA27-29 由乳腺癌转移至腹水中的细胞作 为抗原所诱导的抗体（B27.29） 组成 临床作用和CA15-3一样，主要 用于转移性乳腺癌的诊断，五、CA50 CA50来自抗直肠腺癌细胞系（COLO 205）抗体 是一种广谱的肿瘤标记物 广泛存在于胰腺、胆囊、肝、胃、结直肠 、膀胱、子宫，当细胞恶变时，由于糖基 转化酶的失活或胚胎时才活跃的某些转化 酶被激活，造成细胞表面糖链结构的性质
11、 改变而形成CA50。 4171的食管癌、4171的胃癌、58 70的胆管癌、1478的肝癌和80 97的胰腺癌都可见有CA50的升高。 诊断直肠癌的阳性率与病情的分期密切相关 ，Duke A期1943、B期3059、C 期和D期为5373的病人可出现CA50阳 性 在一些消化系统的良性病变，如胆管和胰管 炎症、结石以及肝病中常见异常升高。 CA50和CA19-9具有互补作用，同时测定可 以提高检测的特异性和敏感性。 六、CA242 是一种与粘蛋白相关的标记物，也是一 种唾液酸化的糖脂类抗原 CA242能同时识别CA50和CA19-9的 抗原决定簇。 533的消化道良性疾病中可见有升 高 68
12、79的胰腺癌、5585的直肠 癌、44的胃癌病人中CA242的水平 可高于20kU/L 临床应用 诊断胰腺癌时，敏感性为7080， 特异性为90。可用于初诊时筛选胰 腺癌。 对非小细胞肺癌的敏感性和特异性分别 为28.5和95.6。肺鳞癌患者血清 CA242水平显著低于非鳞癌患者（肺 腺癌和大细胞肺癌），可用于肺癌的鉴 别诊断 。 CA242、 CA50和CA19-9 三者的作用十分相近 相关系数在0.810.95 综合比较起来，CA19-9的敏感 性和特异性要更好一些，因而更 为常用 四、酶类标记物肿瘤发生时，机体酶的活性常会发生较大的 变化，这是因为： 肿瘤细胞或组织本身诱导其它细胞或组织
13、产 生异常含量的酶 肿瘤细胞代谢旺盛，细胞通透性增加，使得 肿瘤细胞内的酶进入血液 肿瘤使得某些器官功能出现障碍，从而导致 各种酶的灭活及排泄障碍 肿瘤组织压迫某些空腔而使得某些通过这些 空腔排出的酶返流而进入血液肿瘤发生时酶类的具体变化 与分化功能相关的同工酶活性降低或消失 与细胞增值功能相关的同工酶活性的增高，其 中尤其明显的是某些成年型同工酶减少而出现 一些胚胎同工酶和异位酶 肿瘤快速增值时，往往导致缺氧，糖酵解相关 酶如己糖激酶、葡萄糖异构酶、醛缩酶、乳酸 脱氢酶均较正常糖有氧氧化时升高同工酶的分辩和检测 胚胎型同工酶，某些组织在肿瘤状态时，使酶 的同工酶谱返祖为胚胎时期的未分化状态，
14、而 分泌出大量的胚胎时期的同工酶，这种变化往 往与肿瘤的恶性程度呈正比 胎盘型同工酶，有些肿瘤组织会分泌出某些原 属胎盘阶段的同工酶，目前已知的胎盘型同工 酶已达20余种 异位同工酶，是指某些肿瘤组织改变了自身的 分泌特性，而去分泌表达在其它成年组织上的 同工酶。酶类标记物有如下特点 酶类广泛存在特异性不高 敏感性较高，但其低特异性限制了酶类标记物 的应用 同工酶分析的应用提高了酶类标记物的敏感性 和特异性 目前临床上主要测定酶的活性，酶的活性可受 多种因素的影响和干扰，稳定性较差，有不少 学者建议以测定酶的质量来代替测定酶的活性一、前列腺特异性抗原 （prostate special ant
15、igen，PSA ） 分子量约为34 000 含糖7的糖蛋白分子 由240个氨基酸组成 具有蛋白酶的活性，和缓激肽家 族的丝氨酸蛋白酶的氨基酸序列 相似 正常人PSA主要存在于精液中，其 浓度（0.55.5g/L）约为血清（ 4.8g/L， 良性前列腺肥大时介于两者之间，约为 3.4g/L。 PSA对前列腺癌具有高度的特异性，总 的阳性率可达8297之间，PSA测 定对包膜内癌的敏感性为70、转移 癌为100。临床应用 ：早期发现前列腺癌 临床分期和预后的判断 监测前列腺癌的复发 改善PSA的早期诊断能力的措施 以年龄调整参考值范围的上限，4049岁为 2.5g/L，5059岁为3.5g/L，6069岁为 4.5g/L，7079岁为6.5g/L； PSA升高的速率，高速增长者（0.75g/（ L*y）为癌症； PSA密度，即PSA浓度/超声测量的前列腺体 积，如PSA为410g/L，直肠指检阴性，但 密度呈阳性，则可能是前列腺癌； f-PSA和t-PSA的比例具有重要 的诊断价值。特别是当t-PSA在 4.010.0g/L时，血清中f- PSA/t-PSA比值为0.15可作为前 列腺肥大和前列腺癌的鉴别临界点 ，比值0.15时前列腺癌的可能性 较
