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1、Modern Medicinal Chemistry Tel: 13996463652 现代药物化学主要内容 1药物作用生物学基础 2药物的代谢 3药物分子设计及定量构效关系 4生物技术在药物研发的应用 5作用于离子通道药物 6化疗药物 7酶抑制剂主要主要参参考考书书高等药物化学选论 （化学工业出版社)生物制药技术 (中国轻工业出版社)药物设计学 ，仇缀百主编，高等教育出版社， 2003年Computer- Assisted Drug Design（科学出版社）本本节节主要主要内内容容 受体的分类类、结构结构 细细胞信息物质质的转导转导 药药物作用机制相关学说关学说药药物按作用方式可分为为：非
2、特异异性结构结构 药物的药理作用与化学结构类 型的关系较少，主要受药物的理化性质的影响。如全身麻醉药，其作用主要受药物的脂水（气）分配系数的影响。特异异性结构结构 药效的本质是药物小分子与受体生物大分子的有效结合，包括立体空间上互补，电荷分布上相匹配，通过各种键力的作用引起受体生物大分子构象的改变。 受体的概念受体的概念受体（receptor）是细胞表面或细胞 内能特异性地与配体结合并导致细胞生 物反应的一种大分子物质。能与受体有效结合，导致细胞反应 的物质称为配体（ligand)。 受体与配体间的作用主要特征受体与配体间的作用主要特征特异性；饱和性；高度的亲和力。根据细胞定位一、受体的分类类
3、、一般结构与结构与 功能存在于细胞质膜上的受体，绝大部分是镶嵌糖蛋白。根据其结构和转换信号的方式又分为三大类：离子通道受体，G蛋白偶联受体和单个跨膜 螺旋受体。（一）膜受体离子通道型受体离子通道型受体（ion-channel receptorion-channel receptor）这类受体本身是离子通道，与配体 结合后，通过其构象的改变，使离子通 道开或关，影响离子的通透性，激发细 胞内信号转导。某些神经递质的受体属于这类。作用机制作用机制离子通道型受体的三种构种构 象G G蛋白偶联型受体的结构蛋白偶联型受体的结构又称称七个个跨膜螺旋受体/蛇型受体受体结构结构 的特点 胞外区为配体结合部位。
4、 受体跨膜区由2226个氨基酸残基构 成一个-螺旋，高度疏水。 受体结构结构 的特点 受体的N端可有不同的糖基化。 胞内的第二和第三个环能与G-蛋白相偶联 。 受体内有一些高度保守的半胱氨酸残基，对维持受体的结构起到关键作用。 受体结构结构 的特点C-末端的高度保守的Cys残基在肾上腺素 能受体、肾上腺素能受体和视紫质受 体中可被棕榈酰化，可稳定受体胞内部分 的三级结构。 受体的C-末端和胞内第三环含有多个Thr 和Ser残基可被磷酸化，与抑制蛋白- 视紫红质抑制蛋白结合 ，使受体不能再活 化G蛋白而失活。 此类受体的信息转导可归纳为激素 受体蛋白酶 第二信使蛋白激酶酶或其他功能蛋白生物学效应
5、蛋白的类类型G G蛋白参与跨膜信息传递的机制蛋白参与跨膜信息传递的机制 Gs蛋白激活Ac(腺苷苷酸环环化酶)，升高cAMP(环环-磷酸腺苷苷) Gi蛋白抑制Ac、降低cAMP Gt蛋白调节视网调节视网 膜cGMP-磷酸二脂酶(PDE)的活性，Gt蛋白的亚亚基作用cGMP-PDE，使cGMP分解，引起视觉细视觉细 胞兴奋兴奋 Gq/G11蛋白调节调节 PLC(磷脂酶 )，升高DAG(二酰酰甘油 )和IP3 (三磷酸肌醇 ) G12蛋白调节调节 离子通道(Ca2+, K+,等)，使其开开放 Ras蛋白:小分子量G蛋白，不与与受体偶联联，也具有结结合GTP/GDP能力RasRas基因基因Ras基因，
6、是一种原癌基因，是正常细胞中高度保守的“细胞基因”。它由逆转录病毒活化后可以转化成有致癌能力的癌基因.它能与GTP结合。也具有GTP酶活性,水解GTP。P21与GTP结合后,可激活PLC,促进磷酸肌醇脂代谢，生成IP3和DAG。故有人认为P21也属于一种G蛋白(小分子G蛋白)它主要在介导细胞生长因子，调控细胞增殖中发挥作用,参与参与 多种肿种肿 瘤的形成与发与发 展 .与配体结合后具有酪氨酸蛋白激酶（TPK, tyrosine protein kinase)活性，既可导致受体自身磷酸化,又可催化底物蛋白的特定酪氨酸残基磷酸化，如胰岛素受体 IGF-R 表皮生长因子受体(EGF-R)。与配体结合
7、后，可与酪氨酸蛋白激酶偶联并激活下游非受体型TPK，而表现出酶活性，如生长激素受体、干扰素受体。该型受体与细胞的增殖、分化、分裂及癌变有关。 非酪氨酸蛋白激酶受体型酪氨酸蛋白激酶受体型（催化型受体）3. 单个跨膜 螺旋受体当配体与单跨膜螺旋受体结合后，催化型受体大多数发生二聚化，二聚体的酪氨酸蛋白激酶(TPK)被激活，彼此使对方的某些酪氨酸残基磷酸化，这一过程称为自身磷酸化。自身磷酸化单单单单次跨膜受体信次跨膜受体信号转导号转导号转导号转导 的蛋白分子的蛋白分子(1)蛋白激酶：蛋白激酶 是根据底物中氨氨基酸残残基 的特异性而不是根据底物 蛋白的特异性来分类的 。 激酶受体蛋白丝氨丝氨 酸苏苏
8、氨氨酸激酶丝氨丝氨 酸苏氨苏氨 酸羟羟基蛋白酪氨氨酸激酶酪氨氨酸酚羟酚羟 基蛋白组组赖赖精 氨氨酸激酶咪唑环咪唑环 ，胍胍基 ，氨氨基蛋白半胱氨氨酸激 酶巯巯基蛋白天冬氨氨酸 谷氨氨酸激酶酰酰基MAPMAP激酶激酶( (Mitogen Activated Protein KinaseMitogen Activated Protein Kinase, , MAPK)MAPK) MAPK属于蛋白丝/苏氨 酸激酶，是接受膜受体转换与传递 的信号并 将其带入细胞核内的一类重要分子，在多种受体信号传递 途径中均具 有关键 性作用。在未受刺激的细胞内，MAPK为静 止型，当其接收上 游分子MAPKK(MA
9、p Kinase Kinase)的磷酸化调控信号后，MAPK中相 邻的苏氨 酸和酪氨酸均被磷酸化，从而成为活化形式的MAPK。 MAPK被激活以后，转移至细胞核内。在核内，它可以 使一些转录因子发生磷酸化从而改变胞内基因表达的状 态。另外，它也可以使一些其它的酶发生磷酸化使之活 性发生改变。 目前已经知道，MAPK参与参与 多种细种细 胞功能的调调控，尤其 是在细细胞增殖、分化及凋亡过过程中，它它具有关键关键 性作用 。 受体的结构（二）胞内受体 位于细胞浆和细胞核中的受体，全部为 DNA结合蛋白。高度可变区位于N端，具有转录激活功能DNA结合区含有两个锌指结构激素结合区位于C端，结合激素、热
10、休 克蛋白，使受体二聚化，激 活转录 铰链区核受体结构示意图 相关配体类固醇激素、甲状腺素和维甲酸等 功能 多为反式作用因子，当与相应配体结合后，能与DNA的顺式作用元件结合，调节基因转录。（1） 甾类激素受体：包括皮质醇、醛固酮、雄激素、孕 激素等激素的受体。（2） 非甾类激素受体：有甲状腺激素受体、维A酸受体、维生素D3受体及前列腺素受体。（3） 孤儿受体：是一类目前还没找到相应内源性配体的受体。P盒D盒(2) (2) 甾类激素受体的分子结构特点甾类激素受体的分子结构特点在激素结合区还有一段由8个氨基酸残基组成的核定位 信号（nuclear localization signal，NLS）
11、。(3) (3) 非非甾类激素受体和孤儿受体的特点甾类激素受体和孤儿受体的特点 ： 受体DNA结合区的两个锌指结构后面还有一段称为羧 基端延伸区（carboxy terminal extension，CTE）的氨 基酸残基序列。孤儿受体不需要配体也能起作用。细细胞信息转导转导 物质质一、细细胞间间信息物质质定义义是由细细胞分泌的调节调节 靶细细胞生命活动动的化学物质质的统统称，又称作第一信使。 蛋白质质和肽类肽类 （如生长长因子、细细胞因子、胰岛岛素等） 氨基酸及其衍生物（如甘氨酸、甲状腺素、肾肾 上腺素等） 类类固醇激素（如糖皮质质激素、性激素等） 脂酸衍生物（如前列腺素） 气体（如一氧化氮
12、、一氧化碳）等分 类类-化学结构学结构 和性 质质（一）神经递质经递质 又称突触分泌信号 特点由神经经元细细胞分泌；（神经经元突触前膜释释放）通过过突触间间隙到达下一个神经细经细 胞；作用时间较时间较 短。例如：乙酰酰胆碱、去甲肾肾上腺素等分 类-细胞的分泌方式（二） 内内分泌激素(又称内称内 分泌信号号)特点：由特殊分化的内分泌细细胞分泌 ； 通过过血液循环环到达靶细细胞 ；大多数作用时间较长时间较长 。例如 胰岛岛素、甲状腺素、肾肾上腺素等（三）局部化学学介质质（又称旁分泌信号)特点：由体内某些普通细细胞分泌； 不进进入血循环环，通过过扩扩散作用到达 附近的靶细细胞； 一般作用时间较时间较
13、 短。例如 生长长因子、前列腺素等。（四）气气体信号号 例如* NO合酶（NOS）通过过氧化L-精氨酸的胍基而产产生NO *血红红素单单加氧酶氧化血红红素产产生的CO 其他 有些细细胞间间信息物质质能对对同种细细胞或分泌细细胞自身起调节调节 作用，称为为自分泌信号有些细细胞间间信息物质质可在不同的个体间传递间传递 信息，如昆虫的性激素。1.神经传递经传递2.内分泌3.旁分泌4.气体分子（扩扩散）图图图图15-115-1细胞外信息物质影响细胞功能的途径细胞外信息物质影响细胞功能的途径种类 信息物质受体 引起细胞内的变化神经递 质乙酰胆碱、谷氨酸、 氨基 丁酸质膜受 体影响离子通道关闭生长因 子类
14、胰岛素样生长因 -1、表皮生 长因子、 血小板衍生生长因子质膜受 体引起酶蛋白和功能蛋白的磷酸化和去 磷酸化，改变细胞的代谢和基因表达激素蛋白质、多肽及氨基酸衍生物 类激素类固醇激素、甲状腺素质膜受 体胞内受 体同上调节转录维生素 维生素A、维生素D 胞内受 体 调节转录细细胞内内信息物质质第一信号物质经转导质经转导 刺激细细胞内产产生的传传递细递细 胞调调控信号的化学物质质。无机离子：如 Ca2+ 脂类类衍生物：如DAG、Cer糖类类衍生物：如IP3核苷酸：如cAMP、cGMP信号蛋白分子组组成第二信使第三信使负责细负责细 胞核内外信息传递传递 的物质质，又称为为DNA结结合蛋白，是一类类可
15、与靶基因特异序列结结合的核蛋白，能调节调节 基因的转录转录 。如立早基因的编码编码 蛋白质质 。在细细胞内传递传递 信息的小分子物质质，如：Ca2+、DAG、IP3、Cer、cAMP、cGMP、花生四烯烯酸及其代谢产谢产 物等。cAMP的产生：细胞内浓度:106mol/L ACPDEcAMPATP5-AMPcGMPcGMP的产生的产生 GCPDEcGMPGTP5-GMP： IPIP3 3和和DAGDAG的产生的产生受体的调节受体的调节机制机制1. 受体失活(receptor inactivation) 通过化学修饰或改变受体，如磷酸化，使受体与下游 蛋白隔离。2. 受体隐蔽（receptor
16、sequestration）暂时将受体移到细胞内部。3. 受体向下调节（receptor down-regulation） 通过内吞作用，将受体转移到溶酶体中降解。4. 受体向上调节（receptor up-regulation）受体合成增加。 * 家族性高胆固醇血症：LDL受体缺陷* 非胰岛素依赖型糖尿病：胰岛素受体减少或功能障碍* 其他:如霍乱和白日咳的发病与G蛋白的异常有关信息转导与转导与 疾病家族性高胆固醇血症是一种常染色体显性遗传病, 属受体异 常性疾病（receptor-based disease），因受 体的数量、结构或调节功能异常，使受体不 能正常介导配体在靶细胞中应有的效应所引 起的异常。 亲亲和力和和力和内内在活性在活性学说学说
