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1、化学药物制剂仿制药注册申报概念l新药：未被批准在我国上市的药品l仿制药：已批准在我国上市的药品目录l申请分类和化学药品注册分类l仿制药研发思路l仿制药申报资料要求l仿制药注册申报流程l研制和生产现场核查申请分类l新药申请l仿制药申请l进口药品申请l补充申请l再注册申请申请分类l新药申请：是指未曾在中国境内上市销售的药 品申请，对已上市药品改变剂型、改变给药途 径、增加新适应症的药品按照新药申请的程序 申报。l仿制药申请：是指生产国家食品药品监督管理 局已批准上市的已有国家药品的注册申请；但 是生物制品按照新药申请的程序申报。申请分类l进口药品申请：是指境外生产的药品在中国境 内上市销售的注册申
2、请。l补充申请：是指新药申请、仿制药申请或者进 口药品申请经批准后，改变、增加或者取消原 批准事项或者内容的注册申请。l再注册申请：是指药品批准证明文件有效期满 后申请人拟继续生产或者进口该药品的注册申 请。化学药品注册分类l1.未在国内外上市销售的药品：（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂； （2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂； （3）用拆分或者合成等方法制得的已知物中的光学异构体及其剂 剂； （4）由已上市销售的多组份药物制备为较少 组份的药物； （5）新的复方制剂； （6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。化学药品注册分类l2.改变
3、给药途径且尚未在国内外上市销售的制 剂。l3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的 药品：（1）已在国外上市销售的制剂及其原料药， 和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂； （2）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制 剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；（3）改变给 药途径并已在国外上市销售的制剂；（4）国内上市 销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。化学药品注册分类l4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或 者金属元素），但不改变其药理作用的原料药 及其制剂。l5.改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变 给药途径的制剂。l6.已有国家药品标准的原料药或者制剂。仿制药的研发思路
4、l仿制药研发的基本原则l仿制药研发的要求和方法l仿制药研发的一般流程l仿制药研发的具体步骤仿制药的研发思路l第十二条：仿制药申请 ，是指生产国家食品药 品监督管理局已批准上 市的已有国家标准的药 品的注册申请；但是生 物制品按照新药申请的 程序申报。l已有国家标准的药品申 请l对象：已批准上市非专 利药品、监测期已过的 药品（国产、进口）l范围：中药-9、化学药 品-6、生物制品-15l目的：规模化生产，强 调本地化，以实现“替代 性”仿制药的研发思路l第七十三条：仿制药申 请人应当是药品生产企 业，申请的药品应当与 药品生产许可证载 明的生产范围一致。l生产范围应包含申报品 种的范围。l如果
5、没有，应先办增项 。仿制药的研发思路-基本原则l第七十四条：仿制药应 当与被仿制药具有同样 的活性成份、给药途径 、剂型、规格和相同的 治疗作用。已有多家企 业生产的品种，应当参 照有关技术指导原则选 择被仿制药进行对照研 究。l基本原则：等同性（药 学等效、生物学等效） ；可替代性；择优性仿制药的研发思路-基本原则l化学药品仿制药研究技 术指导原则：l被仿制药品选择的原则 ：首选已进口原研产品 ，其次可考虑选用研究 基础好、临床应用较为 广泛的非原研产品。l原研产品经过系统的非 临床与临床研究，安全 有效性得到确认。l进口时对人种差异进行 了研究。仿制药的研发思路-要求和方法l要求是做到“同
6、”l方法是对比研究仿制药的研发思路-要求和方法l药学安全性“同”对于安全性，口服固体 制剂控制的主要为有关 物质，而液体制剂或注 射剂除控制有关物质外 ，还需对防腐剂、抗氧 化剂等对人体有影响的 物质进行控制。因此， 必须要将防腐剂含量测 定定入质量标准。l研究的内容：静态上应 包括杂质谱的对比，单 个杂质的对比，杂质总 量的对比。动态上的对 比为影响因素试验、加 速试验的对比，即稳定 性对比的研究。仿制药的研发思路-要求和方法l药学有效性“同” 对于口服固体制剂和口服混悬剂 （包括干混悬剂），溶出曲 线是主要的控制指标；对于 口服溶液剂，防腐剂、矫味 剂、氧化剂、增溶剂及稳定 剂的选用非常重
7、要，控制点 为口感、渗透压、PH及有无 絮凝现象；对于局部用制剂 ，粒度分布、渗透压及黏度 是主要控制指标。l研究的内容：分别进行溶出 曲线对比；粒度分布对比； 渗透压及黏度对比。仿制药的研发思路-要求和方法l晶型：晶型的不同，药 物的溶解度及稳定性有 可能不相同，从而导致 生物利用度不尽相同。 而某个药物的晶型，文 献资料很少；制剂中原 料的晶型测定有一定的 难度；在做成制剂的过 程中，又不能保证晶型 不产生变化。l研究的内容：溶解度方 面可通过溶出曲线对比 来说明；稳定性方面可 通过影响因素试验和加 速试验的对比来说明。仿制药的研发思路-研发的一般流程序 号项目项目内容一产品信息调 研质量
8、标准、工艺处方等二前期准备1、参比制剂的采购 2、原料采购 3、色谱柱及对照品采购 4、辅料采购 5、包材的采购（可放置中式 之前）仿制药的研发思路-研发的一般流程序 号项 目项目内容三处 方工 艺 研究1、原辅料及参比制剂的检验； 2、处方工艺摸索：1）辅料相容性使用； 2）处方筛 选 3、初步验证工艺：1）三批小试；2）样品 检验； 3）确定 处方工艺 4、中式生产及工艺验证 ：1）中式批量；2）中式生产；3） 工艺验证仿制药的研发思路-研发的一般流程序 号项目项目内容四质量研究1、质量研究项目的选择 及方法初步确定 2、质量标准的方法学验证1）质量标准的初步验证 （在中式之前）2）系统的
9、方法学验证 （中试产 品） 3、质量对比研究五稳定性研究1、影响因素试验 2、包材相容性试验 3、加速试验 4、长期试验 5、稳定性研究结果的评价仿制药的研发思路-研发的一般流程序 号项目项目内容六药理毒 理研究1、药理毒理资料进行整理归纳 总结 2、试验委托七申报资 料的撰 写、整 理1、综述资料 2、药学研究资料 3、药理毒理研究资料 4、临床试验资 料仿制药研发思路-具体步骤l（一）产品信息调研：是否有合法原料提供； 临床资料、不良反应资料及产品说明书等相关 资料；产品质量标准（原研标准、国内首仿标 准、药典标准）；原研处方组成及工艺研究资 料；药品的稳定性资料；专利情况；生产注册 情况
10、（产品原研厂家、国内生产申报厂家数情 况）；参比制剂来源等。仿制药的研发思路-具体步骤l（二）前期准备：l1、参比制剂的采购：（1）首选已进口或本地 化生产的原研产品；（2）如果无法获得原研 产品，可以采用质量优良的在发达国家上市的 药品，如在ICH成员国上市的同品种，即美国 、欧盟或日本等国的同品种仿制产品；（3） 如果无法获得符合上述要求的对照品，则应在 充分考虑立题合理性的前提下，采用多国家内 上市的主流产品，进行深入的对比研究仿制药的研发思路-具体步骤所申报的产品质量应能达到其中最优产品的质 量；（4）如果确实无法获得符合要求的已上 市对照品，在充分考虑立题合理性的前提下， 应按照新药研究的技术要求进行相应的研究。
