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1、逆转录病毒微生物学与免疫学教研室 陈庆新Tel:86689910 office:7A208教学要求：n了解逆转录病毒的种类n掌握HIV的生物学性状、致病性和 防治原则n了解逆人嗜T细胞病毒的分型、致 病性和致病机制逆转录病毒: 一大组含有逆转录酶(reverse transcriptase)的RNA病毒。人类嗜T细胞病毒 (HTLV)为成人T淋巴细胞白血病的病原体 人类免疫缺陷病毒 (HIV)是人类艾滋病的病原体对人致病的逆转录病毒主要有共同特征v球形，80120nm，包膜表面有刺突 v两条相同的+ssRNA，核心中逆转录酶、蛋白酶和整合酶 v复制：独特的逆转录过程，病毒DNA整合到细胞DNA
2、，构成前病毒 v具有gag、pol和env 3个结构基因和多个调节基因。 v病毒有组织亲嗜性，出芽方式释放人类免疫缺陷病毒（HIV） Human Immunodeficiency Virus 第一节是获得性免疫缺陷综合征(Acquired Immunodeficiency Syndrome, AIDS）的病原体 艾滋病即AIDS的音译【发现、命名】1981年：美国首次报道AIDS；1983年：法国巴斯德研究所首次分离到1株逆转录病毒，称为淋巴结肿大相关病毒（LAV）； 1984年：美国国立卫生研究院（NIH）也分离几株，称为人类嗜TC病毒III型（HTLV-III）； 1986年：国际病毒分类
3、委员会将二者统一命名为HIV 人类免疫缺陷病毒 HIV：瑞典卡罗林斯卡医学院宣布，2008年诺贝尔生理学或医学奖授予德国科学家哈拉尔德楚 尔豪森（右）及两名法国科学家弗朗索瓦丝巴尔西诺西（左）和吕克蒙塔尼（中）。 French scientists Francoise Barre-Sinoussi (L) and Luc Montagnier (R) 2008 Nobel prize for medicine this year has been awarded to 192 persons since 1901, Three scientists split the 2008 Nobel P
4、rize in physiciology or medicine for their discovery of HIV and HPV. 人类免疫缺陷病毒 HIV：【全球流行情况】 2006年12月：目前全球累计HIV感染人数达4200万；2006年内：全世界有310万人死于爱滋病;新增感染HIV的人数约430万;非洲仍然是世界上爱滋病发病最严重的地区，其次是亚洲和太平洋地区（病毒携带者总数已达到720万）。2007年：新增感染HIV的人数约270万，全世界210万死亡目前全球HIV感染人数达3300万2007年全球用于防治艾滋病的资金为100亿美元 【我国目前流行情况】我国自1985年6月发
5、现1例输入性病例 开始，至今全国已有31个省、自治区、直辖市报告发现HIV感 染者。人数：截至2009年11月30日，中国累计报告艾滋病病例319877例， 其中艾滋病病人102323 例；报告死亡49845例 ，估计中国爱 滋病病毒感染者近74万，艾滋病人10.5万。流行趋势：开始从吸毒、卖淫等易感人群向普通人群蔓延。 传播途径：人类免疫缺陷病毒 HIV：全国累计报告艾滋病病毒感染者和病人分布图（截止2007年10月底） 中国艾滋病病毒主要流行区Distribution of HIV Infections by AgeA Generation Lost 一代人的丧失一、HIV的生物学性状形态
6、结构HIV复制HIV分型变异抵抗力HIV靶细胞及受体培养特性HIV模式图1、形态和结构形态：HIV呈球形，直径80120nm结构：核心含两条相同的正链RNA基因组和包膜 外的核衣壳蛋白（p7）、衣壳蛋白（p24）， 并携带反转录酶、整合酶和蛋白酶。nHIV particles结 构衣壳蛋白p24p17内膜蛋白核衣壳蛋白p7逆转录酶gp41gp120RNA脂双层包膜外层:脂双层包膜 + 内层:p17内膜蛋白 核心:致密柱状核心 gp120：包膜表面刺突gp41：跨膜蛋白 病毒RNA逆转录酶、整合酶、蛋白酶等衣壳蛋白p24 HIV*gp120病毒的表面糖蛋白，与病毒吸附有关，有中和抗原位位点，能刺
7、激机体产生中和抗体，易发生变异，有利于病毒逃避免疫清除。*gp41为跨膜蛋白，介导病毒包膜与宿主细胞膜的融合。P55P24 P17 P15衣壳 内膜 蛋白 蛋白 P9 P7核蛋白逆转录酶 整合酶 蛋白酶gp120 gp41包膜糖蛋白基因组：单正链RNA，有3个结构基因以 及6个调节基因；两端有LTR。HIV基因及其编码蛋白提高HIV的复制能力和感染性 Nef Nef 调节mRNA的剪接和促进mRNA转运至细胞质Rev rev反式激活蛋白，激活HIV基因的转录Tat调节调节 基因 tat使病毒吸附于细胞表面介导病毒包膜与宿主细胞膜融合gp120gp41env有反转录酶活性和DNA聚合酶活性水解R
8、NA：DNA中间体中的RNA链切割前体蛋白使病毒DNA与细胞DNA整合反转录酶RNA酶H蛋白酶整合酶pol衣壳蛋白和核衣壳蛋白内膜蛋白p24和p7p17结结构基因 gag蛋白质的功能编码蛋白基因2、HIV的复制装配成核衣壳病毒RNA RNA：DNA 双链DNA双链DNA整合到宿主细胞基因组中形成前病毒RNAmRNA子代病毒的基因组子代病毒蛋白以出芽的方式释放HIV的感染过程Viral RNA (yellow) DNA (blue)Reverse transcriptionIntegration of Viral DNA Transcription: Back to RNA Translatio
9、n: RNA Proteins Viral Protease HIV budding from human lymph tissue 3、分型HIV有两型：HIV-1，引起全球流行；HIV-2，呈地域性流行（西非）；4.变异性*高度变异性，HIV的反转录酶无校正功能、错配性高是导致HIV基因频繁变异的重要因素。HIV对理化因素的抵抗力不强，100 20min化学消毒剂：0.5%次氯酸纳、0.1%漂白粉、70%乙醇、0.3%过氧化氢、2%戊二醛等处理 10-20min均能灭活病毒。室温（20-22）可存活15天 5、抵抗力6、HIV靶细胞及受体n靶细胞：主要为CD4+的T淋巴细胞和 单核巨噬细胞
10、亚群n主要受体：CD4分子，gp120与CD4结 合CXCR4 （HIV亲T细胞病毒 株）n辅助受体：CCR5 （HIV亲巨噬细胞病毒 株）HIV受体Mechanism of HIV-1 cell entryThe green particles are the HIV virus infecting the T helper cells.7、HIV 培养: 该病毒仅在CD4+细胞中增殖 体外培养：HIV只感染CD4+的T细胞和巨噬细胞新鲜分离的人T细胞感染后细胞出现不同的病变制备动物模型：恒河猴和黑猩猩易感二、致病性和免疫性1.传染源 a）HIV无症状携带者 b）艾滋病患者血液、精液、阴道分
11、泌物、乳汁、唾液、脑脊液、骨髓 等标本中均可分离到病毒。2）血液传播：医源性 吸毒者1）性传播：STD之一 同性恋 异性恋2. 传播途径3）母婴传播：胎盘产道哺乳3、HIV的致病机制选择性地侵犯CD4+的细胞，引起以CD4+细胞缺陷和功能障碍为中心的严重免疫缺陷 。CD4+细胞:Th细胞，单核-巨噬细胞、树突状细胞、神经胶质细胞、皮肤的朗格汉斯细胞及肠道粘膜的杯状细胞等。（1）CD4+细胞受损； （2）HIV干扰T细胞的抗原识别； （3）HIV诱导的自身免疫应答； （4）HIV超抗原成分的致病作用； （5）HIV的其它病理作用。 HIV的致病机制：病毒在细胞内增殖干扰 细胞的正常代谢；子代病毒
12、出芽释放 导致细胞被破坏；细胞融合被感染的CD4+ 细胞gp120 阳性未感染的CD4+ 细胞gp120 阴性融合形成多核巨细胞，其寿命明显缩短；gp120CD4HIV诱导细胞凋亡；凋亡小体受染CD4+细胞细胞毒性 T 细胞特异性细胞毒效应 HIV干扰T细胞的抗原识别CD4与MHC-类分子的相互作用是T细胞识别抗原肽所必需的，HIVgp120与CD4分子的结合干扰了T细胞对抗原的识别，使T细胞不能对HIV发生有效的免疫应答。 HIV诱导的自身免疫应答 HIVgp120和MHC-类分子均能与CD4分子的相同区域结合，提示这两种分子可能存在共同决定簇，因此针对HIVgp120的特异性抗体能与MHC
13、-类分子发生交叉反应，破坏免疫活性细胞。 HIV超抗原成分的致病作用 HIV基因编码产物有超抗原样作用，其致病机制为：作为T细胞的强活化剂，过度激活T细胞， 最终导致T细胞无能反应或细胞死亡；激活多克隆B细胞，造成B细胞功能紊乱。 HIV的其它病理作用HIV感染单核/巨噬细胞，可损伤其趋化、 粘附、杀伤和抗原提呈能力；HIV可诱导巨噬细胞分泌大量IL-1和TNF- ，导致患者长期低热，并引起恶病质；受染的DC抗原提呈功能下降并可将病毒传 播给CD4+T细胞。HIV引起以CD4+细胞缺陷和功能障碍 为中心的严重免疫缺陷。 （1）细胞免疫功能低下 （2）体液免疫功能紊乱 （3）侵犯多种组织器官 C
14、D4+T细胞数量减少 健康人外周血中 CD4+T细胞数量为 1000个/ml，晚期 AIDS患者则在100 个/ml以下。迟发型变态反应减弱或消失；T细胞对有丝分裂原、特异性抗原、同 种异体抗原的增殖反应低下；由T细胞或NK细胞引起的细胞毒性反应CD4+T细胞功能障碍 体液免疫功能紊乱 在疾病早期由于B细胞的多克隆性激活可 出现高免疫球蛋白血症、多种自身抗体 产生、IC形成。随着病情的发展，抗体的产生能力下降 。通过感染单核-巨噬细胞、DC、神经胶质细胞、皮肤的朗格汉斯细胞及肠道粘膜的杯状细胞等少量表达CD4分子的细胞，HIV被播散到全身，引起中枢神经系统、肺、肠及其它器官感染致病。侵犯多种组
15、织器官4、HIV感染的临床特点 急性感染期 无症状潜伏期 AIDS 相关综合征 免疫缺陷期 急性感染期 HIV增殖、扩散-感染者血清中出现HIV 抗原P24;出现发热、咽炎、肌肉痛、关节痛、淋巴 结肿大、皮肤斑丘疹和粘膜溃疡等自限性 症状。 无症状潜伏期感染者无明显症状；外周血中HIV抗原含量很低或检测不到;少量病毒在细胞内低水平持续复制，大部分HIV以前病毒的形式整合于宿主细胞的染色体内；持续6个月至10年。AIDS相关综合征HIV在细胞内大量复制并造成免疫系统进行性损害；患者出现发热、盗汗、疲倦、慢性腹泻、体能消耗和持续性淋巴结肿大等症状。 典型的AIDS有三大临床表现 ：机会感染 恶性肿瘤的发生神经系统异常不加干预，2 年内死亡机会感染是AIDS患者死亡的重要原因之一；涉及细菌、病毒、真菌和寄生虫等病原体，以肺孢子菌 、白色念珠菌、HSV、CMV、肝炎病毒、隐球菌、鼠弓形体等常见。肺孢子菌在肺的外部产生隆起性钙化，形状象粗 糙的肾脏体癣脚癣带状疱疹口腔白色念珠菌感染在AIDS患者中念珠菌属感染是 很常见的, 象鹅口疮,不危及 生命但十分讨厌. 左图
