药物研发与评价研讨班北京培训

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1、中药新药临床研究关键问题及要求目录 一、围绕立题进行的临床研究计划与实 施中的评估 二、临床有效性研究的逻辑与证据要求 三、临床安全性数据的观察和报告一、围绕立题进行的临床的研究-临床研究计划与实施中的评估主要内容 1、注册相关法规依据 2、充分考虑临床获益 3、认知药物的研发风险 4、围绕立题制定的临床研究计划 5、风险/受益评估1.1、注册相关法规依据中药新药的研制，应当符合中医药理 论，注重临床实践基础，具有临床应用价 值，保证中药的安全有效和质量稳定均已 ，保证中药材的来源的稳定和资源的可持 续利用，并应关注对环境保护等因素的影 响。涉及濒危野生动植物的应当符合国家 有关规定。-中药注

2、册管理补充规定第二条1.2、充分考虑临床获益以注册为目的的新药研究：要求临床 获益有充足的研究证据，并需在药品说明 书中明确告知。各适应症的特点决定临床获益各有侧重临床获益需为医学领域的共识需关注医学研究进展所导致的临床获益变 化1.2、充分考虑临床获益主治为“病证结合”类中药新药 主要疗效指标应选择临床终点指标或公认 的替代指标。 鼓励研究中医药临床治疗具有优势与特色 的公认的临床获益。1.2、充分考虑临床获益 例：恶性肿瘤临床终点指标：生存期延长和/或生活质量的改善（同时瘤灶缩小和 /或持续稳定等为前提条件）。中医药临床治疗获益：在不影响放疗、化疗等现代医学治疗方法疗效前提下 ，减轻常规治

3、疗方法所致的不良反应。（例如：外周神经 毒性、化疗时消化道反应等）改善恶性肿瘤自身疾病所伴随的临床症状。（例如： 癌性头痛、癌性发热等。）1.2、充分考虑临床获益 主治为“病证结合”类中药新药疗效及评价主要疗效指标如为中医证候，则应为 疾病相关的中医证候，并应具有公认的临 床价值，中医证候的评价方法需要具有科 学性。鼓励采用公认的最新证候研究成果评 价中药新药的证候疗效。1.2、充分考虑临床获益 主治为“病证结合”类中药新药疗效及评价注意中医证候诊断和疗效评价的区别， 应分别制定诊断标准和疗效评价标准。如果缺乏具有信度、效度的中医证候类 评价量表，中医证候疗效可以采用减分率 （最好采用消失率/

4、复常率），按二分类资 料进行统计比较分析。1.3、认知药物研发的风险（一）试验药物自身成药性风险 试验药物本身的无效或不安全未必在临床 前的研究阶段如实呈现。 临床既往应用多为个案经验。 试验药物所包括药材的资源问题。 试验药物与已上市药品比较的特色与优势 、市场需求。1.3、认知药物研发的风险（二）药物临床定位 常见问题：适应症宽泛；适应症确定不符合现阶段医学界共识；与已上市治疗药物/方法比较优势特点不 明确。1.3、认知药物研发的风险（三）医学和评价领域的发展 临床适应症领域疾病分类的修订 临床适应症领域治疗指南的更新 临床适应症诊断方法的进步关注医学领域的进展1.3、认知药物研发的风险（

5、四）临床试验设计方法的科学性 有效性指标选择应明确主要疗效指标，次要疗效指标与主要疗效 指标之间体现符合医学逻辑的关联性。 安全性指标的选择安全性指标的设计应与试验药物的特点、适应症 特点相一致，尽早发现药物非预期的不良反应， 明确不良反应严重程度和发生率。1.3、认知药物研发的风险（四）临床试验设计方法的科学性 关于剂量效应研究通过剂量效应研究可以建立剂量和疗效/不良反 应之间的关系，并证明药物的疗效，剂量效应 研究属于药物研发过程中的组成部分。剂量效应研究是现阶段中药新药研究的薄弱环节。如中药复方制剂新药来源于临床汤方经验，经现代制 剂后的剂量效应关系不明确。应通过临床研究建立明确的剂量效

6、应关系。1.3、认知药物研发的风险（四）临床试验设计方法的科学性 关于三臂试验设计 优点：评估试验药物的活性与已有阳性药物之间的差距。检验临床试验设计方法是否合理。检验临床试验质量控制是否良好。尽早了解试验药物的临床获益空间。鼓励中药新药临床试验进行三臂试验设计，以降低研发风险 。1.3、认知药物研发的风险（四）临床试验设计方法的科学性 关于加载试验设计加载设计是联合治疗设计的一种方法。 缺陷：由于多种治疗方法同时使用，容易受到混杂的影响。出现罕见或不常见的不良反应时，往往无法确定是哪 种药物或者两种药物共同造成的，受试者需要承担两种药 物未知的混合作用的风险，解释有时显得较为复杂或困难 。

7、中药新药试验不建议选择加载试验设计 除非因伦理学的考虑1.4、围绕立题制定研究计划（一）临床研究计划制定目的 以注册为目的的新药临床试验应当是一个有逻辑 、有步骤的过程，在这一过程中，早期小规模临 床试验结果，为后续更大规模的目的性更强的临 床试验提供重要信息，用以进一步判断试验药物 的临床价值和安全性风险。 为了更有效地开发新药，在开发早期应根据研究 药物的特性并据此制定适宜的开发计划。从验证性研究向探索性研究的转变1.4、围绕立题制定研究计划（二）临床研究计划制定原则一个药物的临床研究计划： 通常包括多个不同试验目的、不同阶段的临床试 验。 预先明确适当的决策点，并且需有灵活性，以便 根据

8、前期研究结果以及对药物活性认识的提高而 对其进行修订。 强调不同临床试验阶段的有序推进。 不断的进行风险/受益评估。1.4、围绕立题制定研究计划（三）各期临床试验要点 新药临床研究一般分为、期 临床试验的分期并不是固定研究顺序1.5、风险/受益评估（一）风险/受益评估重点 临床安全性评价重点 临床有效性评价重点1.5、风险/受益评估（二）风险/受益评估原则 根据临床试验所提供的有效性/安全性数据 ，相对于安慰剂和/或阳性对照药物的治疗 比较，试验药物对患者有无临床意义，其 不良反应的风险是否可界定和值得承担。 应充分考虑所有的风险和收益，应对来自 临床的严重风险或潜在的严重风险进行综 合分析，

9、重点考虑在现有治疗受益条件下 所能接受的最大风险程度。1.5、风险/受益评估（二）风险/受益评估原则 在药物的风险/受益评估中，不能仅仅局限 于所研发药物的安全性/有效性，还应该与 现有的治疗药物进行必要的比较，综合进 行评估。 新开发的药物是否能够在疗效上超过现有 的治疗药物，或者在安全性方面比现有治 疗药物基友更好的安全性，也是药物能否 上市或上市后能否立足的重要评价原则之 一。总结 以临床需求为导向进行重要新药研发 以公认的临床获益为研发的立题目的 寻找中医药临床治疗优势的公认临床获益 围绕立题制定临床研究计划 由验证性临床研究到探索性临床研究转变 临床研究阶段风险/受益的不断评估二、临

10、床有效性研究的逻辑 和证据要求主要内容 1、药物临床研发的过程 2、药物有效性研究的逻辑 3、药物有效性证据的要求疗效指标的确定、观测和评价影响有效性评价的其他主要因素2.1、药物临床研发的过程1、根据选题目的和依据确定药物临床适应症 和临床定位； 2、临床试验：期人体耐受性临床试验+人体药代动 力学试验；期临床有效性探索试验；期临床有效性确证性试验。 药物风险与受益的评估贯穿整个研究过程2.2、药物有效性研究的逻辑 期有效性探索试验结果不能支持药物的 上市许可； 期临床试验是药物有效性的确证阶段， 是有效性确定的主要依据； 但是，如果药物研究的结果仅期临床试 验具有阳性结果，其他结果均为阴性

11、，也 不符合药物有效性研究的逻辑，可能会影 响对期试验结果可靠性评价和注册结果 。2.2、药物有效性研究的逻辑期临床试验： 主要疗效指标和此药疗效指标的一致性； 不同访视点疗效结果的一致性； 不同中心间疗效的一致性； 不同数据集疗效结果的一致性； 对照组（阳性药物或安慰剂）与以往数据一致性 影响疗效的重要因素基线一致性是否达到了随 机。 如果多数不一致，不符合有效性研究的逻辑2.3、药物有效性证据的要求 科学合理临床试验设计 严格的临床试验质量控制 科学合理的试验总结（统计和医学） 科学合理的风险和受益评估主要证据要求: 疗效指标的确定、观测与评价 影响有效性证据的其他主要因素2.3、药物有效

12、性证据的要求（一）疗效指标的确定、观测和评价 1、疗效指标的分类和构成 2、主要疗效指标与次要疗效指标 3、疗效的评价 4、疗效的指标观测 5、疗效指标观测时点的设置2.3、药物有效性证据的要求（二）影响有效性评价的其他主要因素 1、纳入人群的确定 2、洗脱期与基线值的取得 3、随机设计与基线可比性 4、盲法的要求 5、对照设计要求 6、合并用药与合并治疗 7、确实数据的处理2.3、药物有效性证据的要求疗效指标的分类和构成 疗效观测指标用于评价药物有效性的主要观察和测量工 具，可以是疾病临床终点（如肾功能不全 终末期）、影响疾病进程的重要临床事件 （如心梗、骨折）、也可以是反映受试人 群社会参

13、与能力、生存能力等内容的相关 量表（如抑郁量表），或理化检查结果等 （如LDL-C）。2.3、药物有效性证据的要求疗效指标的分类和构成 疗效评价指标以疗效观测指标为基础确定药物效应大小 比较与评价的方法和标准，也称为派生指 标，过去习惯称为“疗效评价标准”。2.3、药物有效性证据的要求主要疗效指标和次要疗效指标 主要疗效指标选择原则1与试验拟定的适应症、临床定位（临床试验目的 ）相一致；2不宜太多，通常只有一个；3如果有一个以上的主要疗效指标，主要疗效指标 之间的相关性应较低；4具有较好的效度和信度并被广泛采用、容易理解 ；5应该符合当前国内外相应适应症领域的共识；2.3、药物有效性证据的要求

14、主要疗效指标和次要疗效指标 主要疗效指标选择原则6一般不建议使用全局指标作为主要疗效指标；全局指标通常是把客观变量和研究者对病人的状况或者状 态的改变情况结合起来的顺序分类等级尺度 7采用非劣效设计的临床试验时，一般不宜采用反应 症状缓解的主观观测指标作为主要疗效指标。2.3、药物有效性证据的要求主要疗效指标和次要疗效指标 次要疗效指标与临床试验主要目的相关的重要支持 性疗效指标，或与次要目的相关的疗效指 标，次要疗效指标可以是多个。次要疗效指标可以为疗效确定提供支 持，但不能作为疗效确证性证据。2.3、药物有效性证据的要求疗效评价无论是主要疗效指标还是次要疗效指 标的确定，除了需要确定疗效观

15、测指标外 ，更重要的是根据试验目的，以疗效观测 指标为基础预先确定药物疗效评价指标（ 派生指标，即传统认为的“疗效评价标准”， 现在也属于主要疗效指标的内容）。 2.3、药物有效性证据的要求疗效指标观察和测量 对稳定性较好的疗效指标，如重要临床事件的发 生率等即使看似简单（如骨折愈合等）指标，也 应该制定符合国内外共识的具体观测和判断的详 细标准供研究者观测和判断使用； 对于主观性较强或容易变异的疗效指标的观察和 测量有时需要在观测时间窗内（包括基线）多次 测量，并规定用于疗效评价的测量值的取值要求 。应该制定其标准化的操作规范或指南。2.3、药物有效性证据的要求疗效指标观测时点设置 疗效指标的访视点一般包括基线访视点、 中间访视点、试验结束访视点、随访期的 访视点等。 不同的疾病，不同的研究目的、不同的观 测指标，其访视点的设计要求不同。三、临床安全性数据的 观察和报告主要内容 1、暴露的程度 2、安全性指标的设置 3、安全性观察与检测的设计要点 4、安全性数据的报告和分析 5、识别和评估药物风险因素3.1、暴露的程度 暴露的剂量中药有效成分和有效部位制剂需进行剂量 效应关系研究；中药复方制剂一般也应进行剂量 效应研究。 暴露的时间原则：尽量与临床实际使用时间一致/接近。 暴露的样本量期：20例；期：100例；期：300例； 期：2000例。3.2、安全性指标