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1、Rituximab(利妥昔单抗) andDLBCL(弥漫大B细胞淋巴瘤)报告人： 指导老师：Outline: Lymphoma Non Hodgkins lymphoma Diffuse large B cell lymphoma Rituximab -Mechnism -Clinical trialWhat is Lymphoma?淋巴瘤（lymphoma）是起源于淋巴结和淋 巴组织的免疫系统恶性肿瘤，其发生大多 与免疫应答过程中淋巴细胞增殖分化产生 的某种免疫细胞恶变有关。淋巴瘤可发生在身体的任何部位，其中淋 巴结、扁桃体、脾及骨髓是最易受到累及 的部位。按组织病理学可分为：霍奇金淋巴瘤和
2、非 霍奇金淋巴瘤Aetiology of NHL Viruses EBV Human T-cell leukaemia virus type I Kaposi sarcoma-associated virus Immunosuppression Genetic and occupational factorsClinical manifestation Widespread painless lymphadenopathy(无痛 性淋巴结肿大) is more common. Superior vena cava syndrome（上腔静脉压迫综合征 ） caused by a bulky m
3、ediastinal mass is also more frequent in. Hepatosplenomegaly（肝 脾肿大） is frequent at diagnosis. B symptoms(unexplained fever of 38C or higher, night sweats and loss of more than 10% of body weight in 6 months)Ann Arbor staging systemWhat is DLBCL?1.cells are larger 2.round nucleus 3.prominent nucleoli
4、, some adjacent to the nuclear membraneWhat is Rituximab? Rituximab: chimeric murine/human anti- human CD20 (人鼠嵌合抗CD20) Rituximab destroys B cells, and is therefore used to treat diseases which are characterized by having too many B cells, overactive B cells or dysfunctional B cells. This includes l
5、ymphomas, leukemias, transplant rejection and some autoimmune disorders.What is CD20?CD20 is a hydrophobic transmembrane protein with a molecular weight of approximately 35 kD located on pre-B and mature B lymphocytesThe antigen is expressed on most B-cell non-Hodgkins lymphomas but is not found on
6、stem cells, pro-B cells, normal plasma cells or other normal tissues.The mechanism of rituximab 1. Signaling induced cell death 2. CDC (complement dependent cytotoxicity) 3. ADCC (antibody dependent cytotoxicity) 4. Interacting mechanismsSignaling induced cell deathCDC and ADCCTherapeutic strategy C
7、OP：环磷酰胺，长春新碱，泼尼松 CHOP：环磷酰胺，阿霉素，长春新碱，泼尼 松 m-BACOB：博来霉素，阿霉素，环磷酰胺，长 春新碱，地塞米松，甲氨蝶呤，四氢叶酸 Hyper CVAD A 方案：环磷酰胺，美斯纳，长春新碱，阿霉素 ，地塞米松 B 方案：甲氨蝶呤，四氢叶酸，阿糖胞苷14临床试验NHLDLBCL 1.3741 GELA LNH98.5 研究10年随访 2.406 R-CHOP14 vs R-CHOP21 治疗老年DLBCL: LNH03-6B GELA研究的中期分析 3.2316 309 例年轻高危DLBCL长期随访 4.404 CHOEP-14+R 或 HDT (MegaC
8、HOEP)+R用于年轻高危侵袭性B细胞淋巴瘤: 德国高度淋巴瘤研究组(DSHNHL) MegaCHOEP方案研究 5.3714 R-CHOP治疗失败的老年DLBCL治疗结果: R+ HDT二线治疗的作用. 一项 RICOVER 60 试验回顾性分析 FL CLL Others : MCL, WM PTLD153741 GELA LNH98.5 研究10年随访n背景:nLNH98.5 是第一个比较R-CHOP vs CHOP的随机研究 。n2 年，5 年中位随访的缓解率和生存已有报告 (NEJM 2002;346:235 and JCO 2005;23:4117). n研究目的:n本分析报告了1
9、0年随访结果。初治DLBCL 6080岁 IIIV期 N=399随访CHOPn=197 R-CHOPn=202RCoiffier et al. Blood 2009 114: Abstract 3741. 16研究结果：中位随访10年。Coiffier et al. Blood 2009 114: Abstract 3741. 02468100.20.40.60.81.0CHOP 28.0%R-CHOP 43.5%p 0.0001 0.0年OS37月7年9月CHOP 19%R-CHOP 34%p 0.00010.20.40.60.81.00.00246810 年EFS02468100.20.4
10、0.60.81.0CHOP 20.0%R-CHOP 36.5%p 0.0001 0.0年PFS17结论：10年随访表明：R-CHOP仍带来获益。 老年病人也可以长期生存: 40%多的老年人10 年后仍存活。 晚复发病人需要新的治疗策略. Comments：10年随访仍证实R-Chemo的生存获益。Coiffier et al. Blood 2009 114: Abstract 3741. 18406 R-CHOP14 vs R-CHOP21 治疗老年DLBCL: LNH03-6B GELA研究的中期 分析n背景:nGela 证实R-CHOP21 治疗老年DLBCL有生存获益。德国2 项 研究提
11、示CHOP14比CHOP21 ；R- CHOP14 比 CHOP14生存有改善。nLNH03-6B 中期分析: 多中心, III期开放性, 随机试验，评估R-CHOP14 和R-CHOP21的疗效, 现 已入组 202例,中位随访2年. n研究终点:n主要终点：EFSn次要终点：OS, PFS, DFS,RR，剂量密度分析和毒性DLBCL 6080岁 aaIPI 1 n=600随访 至少1 年R-CHOP14 q2w8 R R-CHOP21 q3w81:1Delarue et al. Blood 2009 114: Abstract 406. 19研究结果：202 例随机, 201例治疗.中位
12、年龄 72 岁. 中位随访2y.RCHOP21N=98RCHOP14N=103病人特征aaIPI 2-3 B 症状完成8疗程无进展接受G-CSF59%43%76%66%67%37%71%90%疗效RR（CR+CRu）2y EFS2y PFS2y DFS2y OS75%61%63%70%70%67%48%49%57%67%安全性3-4 度毒性血液血液以外RCHOP14组更常见, 如红血球和血 小板输注，发热性中性粒减少, 住院 等. 两组间无差异。p=NSp=NSp=NSp=NSDelarue et al. Blood 2009 114: Abstract 406. 20LNH03-6B试验中期
13、分析更倾向用R-CHOP21治疗老年DLBCL。 和R-CHOP14比较， R-CHOP21疗效更好，副作用很少.计划 2010年602例入组后做最终分析.Comments：本研究和D. Cunningham, et al在2009ASCO上发表的研究都是双周 比较3周方案。不同的是本研究入组老年患者，且双周化疗达8疗程。从中期 分析来看，两组疗效和安全性基本相当。结论：Delarue et al. Blood 2009 114: Abstract 406. 212316 309 例年轻高危DLBCL长期随访: 一项 GIMURELL 和意大利淋巴瘤 研究组 (IIL)研究的合并分析n背景:n
14、中高危和高危DLBCL预后很差. HDC/ASCT能有效挽救对化疗敏感的病人, 但一线治疗的结论 常自相矛盾. nR联合标准化疗可显著改善预后，但年轻高危DLBCL数据匮乏. n研究目的:n本分析研究了四种治疗变量的影响: HDC/ASCT, R, MegaCEOP 或第3代MACOP-B化疗, 受累野 放疗(IF-RT)。初治DLBCL 61岁 中高危或高危 N=309随访2. 一项项II期研究, MACOP-B, qw8/ 2疗疗程高剂剂量 MAD (米托蒽醌醌, 阿糖胞苷,地塞米松) +BEAM /ASCT , n=40 3. 一项III期随机试验, 一组48 例高剂量交替 (HDS)/
15、ASCT ，一组59例 MegaCEOP, qw64. 一项II期试验，剂量密集R-MegaCEOP 4 / 2疗程 高剂量 R-MAD+ BEAM/ASCT， n=1201. 一项II期研究, MACOP-B, qw12, n=42Chiappella et al. Blood 2009 114: Abstract 2316 22研究结果： CR 69%, PR 7%, 无缓解 18% 。 中位随访10 年, 10y OS 和PFS 率分别为: 59% 和 48% . Coxs 多变量分析：OS R治疗的病人显著改善(HR=0.36, 95% CI=0.21-0.63, p .0003) I
16、F-RT放疗显著改善(HR=0.42, 95% CI: 0.27-0.66, p .0002)； MegaCEOP vs MACOP-B没有明显获益(HR=0.86, 95%CI: 0.57-1.31, p .482)。 ASCT无显著获益 (HR=0.94, 95%CI: 0.62-1.41, p .751). IPI分层后无明显差别. PFS结果类似Chiappella et al. Blood 2009 114: Abstract 2316 23结论：免疫治疗和受累野放疗在改善初治高危DLBCL病人长期生存中起主要 作用. 新型剂量密集型方案和ASCT可能有作用. 正进行随机试验：评估“HDC/ASCT + R vs 标准免疫化疗方案”治疗高危 DLBCL的效果. Commen
